Hintergrund: Wir wendeten ein nicht-lineares immunokinetisches Modell an, um die absolute Antikörperaufnahme und den Umsatz von zwei radioaktiv markierten Formen des humanisierten monoklonalen Anti-Prostata-spezifischen Membran-Antigens (PSMA) Antikörpers J591 ((124)I-J591 und (89)Zr-J591) in subkutanen humanen LNCaP-Prostatakrebs (PCa)-Xenografts quantitativ zu vergleichen. Mit Hilfe des Modells untersuchten wir den Einfluss der Dosis auf die von der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) abgeleiteten Zeit-Wirkungs-Kurven des Tumors und des Plasmas. Außerdem versuchten wir, den optimalen Targeting-Index (Verhältnis von integrierter Tumor- zu integrierter Plasmaaktivitätskonzentration) für die Radioimmuntherapie vorherzusagen.

Methoden: Die Gleichgewichtsraten der Antikörper-Internalisierung und des Umsatzes in den Tumoren wurden aus PET-Bildern bis zu 96 h nach der Injektion unter Verwendung einer kompartimentären Modellierung mit einer nicht-linearen Transferrate abgeleitet. Zusätzlich wurden Gruppen von LNCaP-Tumor-tragenden Mäusen, denen (89)Zr-J591-Antikörperdosen im Bereich von Antigensättigung bis Sättigung injiziert wurden, seriell abgebildet, um die Eignung der Verwendung eines nicht-linearen Ansatzes zu untersuchen und die zeitintegrierte Konzentration (in μM∙Stunden) des verabreichten Tracers im Tumor als Funktion der verabreichten Antikörperdosis abzuleiten.

Ergebnisse: Der Vergleich von (124)I-J591 und (89)Zr-J591 ergab ähnliche modellgeleitete Werte für die Gesamtantigenkonzentration und die Internalisierungsrate. Die Assoziationsgleichgewichtskonstante (k a) war für (124)I um das Zweifache höher, aber es gab eine ~zehnfach höhere Tumor-Effluxrate von (124)I aus dem Tumor im Vergleich zu der von (89)Zr. Darstellungen von oberflächengebundenen und internalisierten Radiotracern zeigen ein ähnliches Verhalten bis zu 24 h p.i. sowohl für (124)I-J591 als auch für (89)Zr-J591, wobei der Effekt der unterschiedlichen Clearance-Raten nach etwa 35 h p.i. deutlich wird. Schätzungen des J591/PSMA-Komplex-Umsatzes betrugen 3,9-90,5 × 10(12) (für Dosen von 60 bis 240 μg) Moleküle pro Stunde pro Gramm Tumor (20 % der Rezeptoren wurden pro Stunde internalisiert).

Schlussfolgerungen: Unter Verwendung quantitativer Kompartmentmodellmethoden wurde gezeigt, dass die Oberflächenbindungs- und Internalisierungsraten für die beiden Formen (124)I-J591 und (89)Zr-J591 erwartungsgemäß ähnlich sind. Der große Unterschied in den Clearance-Raten der Radioaktivität aus dem Tumor ist wahrscheinlich auf das differentielle Trapping von residualisierendem Zirkonium gegenüber nicht-residualisierendem Jod zurückzuführen. Unser nicht-lineares Modell erwies sich einem konventionellen linearen Modell als überlegen. Dieser Befund und die berechnete Aktivitätspersistenzzeit im Tumor haben wichtige Implikationen für die Radioimmuntherapie und andere antikörperbasierte Therapien bei Patienten.