En 1972, Sir James Black recibió el Premio Noble por la teoría del «antagonismo sinóptico» y la invención de los primeros bloqueadores de los receptores beta y H2 del mundo, el propranolol y la cimetidina, respectivamente (1). En su entonces novedoso enfoque del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, Black se centró en desarrollar un fármaco que redujera la demanda del corazón al disminuir el consumo de oxígeno. En 1964 salió al mercado el Inderal, que revolucionó el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión, la angina de pecho, el infarto de miocardio y las taquiarritmias. Sin embargo, durante este periodo de grandes avances para la cardiología, los betabloqueantes se consideraban contraindicados en pacientes con deterioro de la función ventricular izquierda y se ganaron la mala fama de los neumólogos al provocar broncoespasmos agudos en individuos con asma. Sin embargo, hace diez años, Packer y sus colegas demostraron que dosis bajas del betabloqueante carvedilol mejoraban la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y generaron una epifanía en la comunidad médica al darse cuenta de que la estimulación crónica de los receptores beta podía, en parte, impulsar la progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva (en lugar de ayudarla) y que el tratamiento con dosis bajas de betabloqueantes podía frenar esta progresión (2). En una línea similar, ahora, una década después, puede estar surgiendo una epifanía similar en relación con el papel del receptor beta en la inflamación alérgica de las vías respiratorias y el papel potencial del bloqueo beta en el tratamiento del asma.

En este número de la Revista (pp. 256-262), Nguyen y sus colegas investigaron si el bloqueo beta sistémico con dos bloqueadores beta diferentes puede modular la respuesta inflamatoria en un modelo de asma con ovoalbúmina en ratones (3). En estudios anteriores, estos autores demostraron que, en contraste con los efectos agudos de los betabloqueantes sobre la hiperreactividad de las vías respiratorias, la administración crónica de estos agentes mejoraba significativamente la capacidad de respuesta a la metacolina en un modelo crónico de asma (4). En los estudios que aquí se presentan, los autores amplían estos resultados demostrando que, además de los efectos sobre la hiperreactividad de las vías respiratorias, el bloqueo beta crónico reduce la inflamación eosinofílica, la elaboración de citocinas y el contenido de mucina en ratones desafiados crónicamente por la ovoalbúmina. En estos estudios se utilizaron dos betabloqueantes, uno no selectivo (nadolol) administrado por vía oral y otro selectivo para el receptor β2 (ICI 118.551) administrado por bomba subcutánea. Ambos agentes demostraron efectos similares sobre las células inflamatorias y la producción de mucina, lo que sugiere que los efectos están mediados principalmente por el antagonismo del receptor β2. Es importante destacar que, para diseccionar si el mecanismo de este efecto antiinflamatorio se producía durante la sensibilización o la provocación, estos estudios emplearon tres protocolos diferentes de sensibilización/provocación y demostraron que el efecto modulador del bloqueo beta se producía durante la fase de provocación del antígeno de la respuesta inflamatoria alérgica y no en la fase de sensibilización. Los hallazgos también se confirmaron en otro laboratorio utilizando una cepa de ratón ligeramente diferente y un protocolo de sensibilización/desafío con ovoalbúmina, lo que apoya la reproducibilidad de los hallazgos. Estos estudios presentan algunas limitaciones. Mientras que el nadolol redujo los niveles de citoquinas en el lavado broncoalveolar, no se han comunicado datos sobre el efecto del ICI 118.551 en la elaboración de citoquinas. Esta información sería útil para comprender las contribuciones relativas de los receptores β1 y β2 a los resultados del estudio. Además, estos estudios fueron inadecuados para abordar el mecanismo del efecto antiinflamatorio del betabloqueo. Por ejemplo, ¿la modulación de la inflamación en el pulmón se debió a un menor reclutamiento en el pulmón, a la proliferación de células inflamatorias dentro del pulmón o a un aumento del recambio celular (apoptosis)? La elucidación de estos efectos podría ser útil para conseguir una mayor fidelidad en el desarrollo de beta-antagonistas con efectos «pulmo-protectores» selectivos. Aun así, la conclusión de los autores de que cuando se toman con moderación los betabloqueantes podrían tener efectos antiinflamatorios en el asma es razonable.

Sin embargo, aunque estos resultados son tentadores y sugieren que deberíamos hacer una analogía de los estudios en la insuficiencia cardíaca con los efectos beneficiosos de los betabloqueantes en el asma, debemos proceder con precaución. La extrapolación de los resultados de este estudio y de los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica debe considerarse cuidadosamente. De hecho, estos investigadores estudiaron recientemente los efectos del nadolol en un ensayo de aumento de dosis en 10 sujetos con asma leve (5). Aunque este pequeño ensayo demostró que los individuos con asma pueden tolerar con seguridad el nadolol y que hubo un aumento significativo de la respuesta a la metacolina, el nadolol causó una disminución significativa del VEF1 independiente de la dosis al final del estudio, y 4 de los 10 pacientes tratados aumentaron su uso de medicación de rescate o tuvieron una disminución de la función pulmonar. Además, dos estudios recientes realizados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma sugirieron que los betabloqueantes, tanto los selectivos como los no selectivos, tienen efectos adversos cuando se utilizan en el «mundo real». Brooks y sus colegas realizaron una gran revisión retrospectiva de la base de datos de registros médicos electrónicos de 11.592 pacientes adultos con asma y EPOC, y demostraron que los pacientes con asma con o sin EPOC que tomaban betabloqueantes selectivos o no selectivos tenían un mayor riesgo de hospitalizaciones y visitas al servicio de urgencias (aunque no se definen los motivos de los ingresos) (6). Van der Woude y sus colegas realizaron un estudio cruzado aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en 35 pacientes con EPOC e hiperreactividad de las vías respiratorias de tratamiento con propranolol, metoprolol, celiprolol o placebo durante 4 días. Mientras que tanto el propranolol como el metoprolol empeoraron la hiperreactividad de las vías respiratorias y el propranolol afectó negativamente a la función pulmonar, el betabloqueante cardioselectivo celiprolol no tuvo ningún efecto sobre las mediciones pulmonares (7). Estos estudios indican que el uso de betabloqueantes en pacientes con asma requerirá que los neumólogos equilibren las variables de selección del fármaco, el fenotipo de la enfermedad pulmonar obstructiva (asma, EPOC o ambas), la dosis y el momento del tratamiento. Una pendiente resbaladiza, sin duda.

Es posible que haya cierta credibilidad en el concepto de que el tratamiento con betabloqueantes abordará la larga y controvertida historia de que la estimulación crónica de los receptores beta con beta-agonistas de acción corta y larga puede contribuir a los malos resultados del asma. Sigue sin estar claro si la administración sistémica de betabloqueantes no selectivos tendrá algún efecto en los pacientes que también toman beta-agonistas de acción corta y/o larga. Sin embargo, dada la preponderancia de los datos, parece claro que lo que finalmente será el factor determinante en relación con el «cambio de paradigma» de los betabloqueantes para el asma estará a la derecha del punto decimal de la relación riesgo/beneficio. Es probable que en el entorno heterogéneo del asma humana, el beneficio sea pequeño, difícil de detectar y que no afecte significativamente a los resultados clínicos estándar. Mientras que el ensayo de seguridad y eficacia demostró que el nadolol era relativamente seguro en individuos con asma leve, el nicho de los betabloqueantes estará probablemente en los pacientes con enfermedad moderada a grave, un subconjunto de pacientes que puede ser significativamente más susceptible a los efectos deletéreos del broncoespasmo agudo. Por no hablar de los posibles efectos del incumplimiento en los efectos deletéreos agudos y beneficiosos crónicos que sugieren estos resultados. No obstante, como es bien sabido que muchos pacientes con asma toleran el tratamiento con betabloqueantes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, los hallazgos de Nguyen sugieren que el tratamiento crónico con betabloqueantes a dosis bajas puede resultar útil para reducir la inflamación y la mucosidad en un subconjunto de individuos con asma. En última instancia, serán necesarios futuros estudios para determinar si los hallazgos de estos estudios se traducen en una mejora de los resultados del asma en los pacientes.