El estrés se asocia con el trastorno depresivo mayor (TDM), pero el mecanismo subyacente sigue siendo esquivo. Sin embargo, algunas experiencias, denominadas estrés, pueden en realidad conducir a la resiliencia. Por ello, es fundamental definir primero qué tipo de estrés puede conducir al TDM. La potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) son sensibles al estrés, pero especialmente al estrés ineludible y no escapable. Por tanto, estos son los aspectos psicológicos del estrés que contribuyen al desarrollo del MDD, pero por qué mecanismos sigue siendo esquivo. Curiosamente, el mismo estrés puede facilitar la LTD y perjudicar la LTP en la región CA1. Además, a menudo se requieren esfuerzos repetidos para el aprendizaje en condiciones neutras, pero basta con uno o pocos ensayos de aprendizaje para formar recuerdos relacionados con el estrés. Si la LTP es crucial para el aprendizaje normal, una combinación de LTP limitada y LTD facilitada parece tener una mayor eficacia para el almacenamiento de recuerdos relacionados con el estrés. El estrés psicológico crónico puede causar un hipervínculo entre los recuerdos relacionados con el estrés a través del espacio-tiempo debido a la cualidad compartida de la inescapabilidad, lo que lleva a una valoración automáticamente negativa a través de los mecanismos de generalización de la memoria en los pacientes con MDD cuando se encuentran con nuevos eventos distintos que se perciben como si compartieran tal similitud con las experiencias anteriores.