El emplazamiento junto al río está en el límite norte del centro de la ciudad. Una carretera y una línea de ferrocarril están al sur, el río al norte y la estructura de hormigón del puente de la Salve al este. Al establecer una conexión física tangible con la ciudad, el edificio circula y se extiende alrededor del puente Salve, crea un paseo curvo junto al río y forma una nueva y generosa plaza pública en el lado sur del emplazamiento, donde termina la trama urbana. El edificio alude a paisajes, como el estrecho pasillo del vestíbulo principal que recuerda a un desfiladero, o el paseo curvo y los elementos de agua en respuesta al río Nervión.

Aunque la forma metálica del exterior parece casi floral desde arriba, desde el suelo el edificio se asemeja más a un barco, evocando la pasada vida industrial del puerto de Bilbao. Construido con titanio, piedra caliza y vidrio, las curvas aparentemente aleatorias del exterior están diseñadas para captar la luz y reaccionar al sol y al clima. Los clips de fijación hacen una abolladura central poco profunda en cada una de las baldosas de titanio de 0,38 mm, lo que hace que la superficie parezca ondular con la luz cambiante y da una iridiscencia extraordinaria a la composición general.

Debido a su complejidad matemática, las curvas de torsión se diseñaron utilizando un software de diseño en 3D llamado CATIA, que permite realizar diseños y cálculos complejos que no habrían sido posibles hace unos años. Básicamente, el software digitaliza los puntos de los bordes, las superficies y las intersecciones de los modelos construidos a mano por Gehry para construir modelos en pantalla que luego pueden manipularse a la manera de los dibujos animados.

Los muros y techos del edificio son portantes y contienen una estructura interna de barras metálicas que forman retículas con triángulos. CATIA calculó el número de barras necesarias en cada lugar, así como las posiciones y orientaciones de las mismas. Además de esta estructura, las paredes y los techos tienen varias capas aislantes y un revestimiento exterior de titanio. Cada pieza es exclusiva de su ubicación, determinada por el software CATIA.

El gran y luminoso atrio sirve de centro organizador del museo, distribuyendo 11.000 metros cuadrados de espacio expositivo en diecinueve galerías. Diez de estas galerías siguen un plan ortogonal clásico que se identifica desde el exterior por un acabado de piedra caliza. Las nueve galerías restantes se identifican desde el exterior por sus formas orgánicas arremolinadas revestidas de titanio. La galería más grande tiene 30 metros de ancho y 130 de largo y alberga una instalación permanente llamada «La materia del tiempo» de Richard Serra.

El impacto socioeconómico del museo ha sido sorprendente. Durante los tres primeros años de funcionamiento, casi 4 millones de turistas visitaron el museo, generando unos 500 millones de beneficios. Además, el dinero que los visitantes gastaron en hoteles, restaurantes, tiendas y transportes recaudó más de 100 millones en impuestos, lo que compensó con creces el coste del edificio. Sin embargo, la promesa del «efecto Bilbao» también desencadenó un auge de la arquitectura «de declaración» en todo el mundo, que resultó imprudente a raíz de la reciente crisis económica. No obstante, el Museo sigue siendo una estructura icónica reconocida por su complejidad y su forma.