Armados con nuevos conocimientos sobre la forma en que las células cancerosas alimentan su crecimiento, los investigadores del Baylor College of Medicine están trabajando con sus colegas de Nueva York para explorar nuevas posibilidades para el tratamiento del cáncer, en particular el de mama.
Su trabajo ha resuelto un misterio centenario sobre la vía de Warburg, un proceso que la mayoría de las células cancerosas utilizan para generar energía a través de la fermentación de la glucosa.
Bert O’Malley, M.D., considerado un padre fundador en el campo de la endocrinología molecular, se sienta para un retrato en su oficina.
El equipo descubrió una conexión entre PFKFB4, una enzima de la vía de Warburg, y la activación impulsada por la glucosa de una proteína llamada SRC-3.
SRC-3 (coactivador del receptor de esteroides-3) fue identificado como un importante regulador de la expresión génica hace años en el laboratorio de O’Malley. Una vez desencadenada por PFKFB4, la proteína se convierte en un oncogén, un gen que puede causar cáncer y su rápido crecimiento y metástasis.
«Sabíamos que SRC-3 era la clave del crecimiento del cáncer, y sabíamos qué podía afectar a SRC-3, pero no sabíamos que el azúcar podía hacerlo», dijo O’Malley, ahora rector del Baylor College of Medicine. «De hecho, nadie sabía que la vía Warburg hacía algo con el oncogén o que la enzima podía activar la proteína».
Conozca a Otto Warburg
El efecto Warburg recibe su nombre del doctor Otto Warburg, un fisiólogo alemán que ganó un premio Nobel en 1931 por su trabajo de investigación del metabolismo de los tumores y la respiración de las células cancerosas. Es el autor de dos observaciones en bioquímica: una vía en fisiología vegetal y otra vía en oncología.
Warburg planteó la hipótesis de que el crecimiento del cáncer se debía a que las células tumorales generaban energía -llamada trifosfato de adenosina, o ATP- mediante la descomposición anaeróbica de la glucosa, conocida como fermentación. Esto contrasta con las células normales, que obtienen energía de la glucosa convertida, llamada piruvato, en un proceso conocido como glucólisis.
En una semblanza biográfica de Warburg recogida por los Institutos Nacionales de Salud, Warburg dijo lo siguiente sobre su hipótesis durante una conferencia de 1966:
«El cáncer, por encima de todas las demás enfermedades, tiene innumerables causas secundarias. Pero, incluso en el caso del cáncer, sólo hay una causa principal… la sustitución de la respiración del oxígeno en las células normales del cuerpo por una fermentación del azúcar»
Al activar el SRC-3, la vía de Warburg desencadena uno de los oncogenes más potentes responsables de la propagación del cáncer de mama y de otros tipos de cáncer.
«Es el segundo oncogén más expresado en todos los cánceres humanos», dijo O’Malley. «Normalmente, desempeña una pequeña función para mantener la célula en funcionamiento, pero cuando se sobreactiva, la célula cancerosa lo utiliza para impulsar todos los procesos de división y replicación celular.»
Esto sucede cuando el azúcar activa la enzima PFKFB4, que entonces fosforila el oncogén SRC-3, haciendo que pase de inactivo a activo y estimulando todos los genes para que crezca el cáncer.
Generación de energía celular
Aunque algunas células eligen la vía de Warburg para fabricar ATP, no es la única forma en que las células normales producen energía a partir de la glucosa.
La otra vía tiene lugar en las mitocondrias -la central de energía de la célula-, que produce mucha más energía que la vía de Warburg, explicó O’Malley, que también ocupó la cátedra Thomas C. Thompson de Biología Celular de Baylor y fue director asociado de investigación básica en el Centro Oncológico Integral Dan L Duncan.
Aún así, alrededor del 80 por ciento de las células cancerosas cambian a la vía de Warburg, prefiriendo generar ATP a través de la fermentación, señaló.
«Las células cancerosas necesitan mucha energía, por lo que la gente se ha preguntado por qué las células cancerosas hacen esto», dijo O’Malley. «Han planteado la hipótesis de que esta vía debe proporcionar otras cosas que las células cancerosas quieren. Ese es el misterio que arrojamos nueva luz con nuestro estudio: que el Warburg también está activando el oncogén SRC-3 que impulsa el crecimiento de la célula cancerosa.»
Los hallazgos aparecen en un artículo en la edición del 12 de abril de 2018 de la revista Nature. El doctor Subhamoy Dasgupta, primer autor del estudio, es un profesor asistente de oncología en Roswell Park que completó su beca posdoctoral en el laboratorio de O’Malley en Baylor.
La eliminación de PFKFB4 o SRC-3 de los tumores suprime el crecimiento de los tumores de mama en el modelo de ratones del estudio, explicó Dasgupta en el resumen.
Con ese conocimiento, el grupo de investigación está trabajando en terapias para dirigirse directamente a SRC-3, incluyendo el desarrollo de fármacos que se unen a la proteína y la inactivan.
Los miembros del equipo están estudiando los efectos de estos fármacos en el cáncer de mama en modelos animales y podrían estar listos para hacer un ensayo clínico de fase 1 en humanos tan pronto como el próximo año.