La musculatura esofágica está compuesta por una capa muscular circular interna y otra longitudinal externa . Estudios simultáneos de manometría y ecografía de alta frecuencia en humanos han demostrado que el inicio, el pico y la duración de la contracción de los músculos circular y longitudinal están siempre en perfecta coordinación en cualquier región del esófago . Los estudios en animales sugieren que el control neural de estas dos capas musculares es diferente.

La contracción local simultánea de las dos capas musculares ocluye mejor el lumen esofágico para propulsar un bolo mediante la rigidez de la pared, así como el fortalecimiento de la contracción a través de las fibras musculares circulares más densas. Además, la contracción muscular longitudinal produce un adelgazamiento de la pared esofágica distal, lo que supone una ventaja para la acomodación del bolo. El estiramiento axial del esófago puede inducir la relajación esofágica distal. Estudios anteriores han demostrado que la contracción muscular longitudinal puede estirar y activar las motoneuronas inhibidoras mecanosensibles para provocar una inhibición mediada por el óxido nítrico en el esófago distal . La dirección del estiramiento puede influir en las motoneuronas mecanosensibles, ya que el estiramiento axial relaja el esfínter esofágico inferior (EEI), mientras que el estiramiento transversal lo contrae . La activación inducida por el estiramiento de las motoneuronas inhibidoras también puede participar como mecanismo de inhibición deglutoria, aparte de la descarga inducida por la deglución de los nervios inhibidores vagales de corta latencia. La elevación del esfínter esofágico superior por una deglución estira el esófago longitudinalmente, lo que estimula las motoneuronas inhibitorias, relajando posteriormente el cuerpo esofágico y el EEI .

Inervación sensorial vagal esofágica

Las terminaciones nerviosas vagales aferentes esofágicas se encuentran en la mucosa, la muscularis propria (terminaciones de la matriz intramuscular) y las terminaciones laminares intraganglionares (IGLEs). Estos nervios aferentes vagales tienen sus cuerpos celulares en los ganglios nodosos situados debajo del foramen yugular. Las terminaciones aferentes mucosas pueden responder a diversos estímulos, incluidos los mecánicos y químicos. Estos nervios no son sensibles a la distensión intraluminal, pero pueden detectar un ligero toque en la superficie de la mucosa durante el paso del bolo y pueden verse afectados por fuerzas de cizallamiento. De hecho, nuestro grupo ha demostrado la presencia de nervios aferentes superficiales positivos para el CGRP en la mucosa esofágica humana. Un IMA es un conjunto de ramificaciones de axones vagales entre las capas de músculo liso, incluido el EEI. Los IGLEs son una estructura laminar especializada que cubre los ganglios mientéricos en la muscularis propria. Se supone que los IGLEs perciben la tensión pasiva y activa .

La información sobre las características del bolo detectada por los nervios aferentes esofágicos se transmite al núcleo solitario que afecta a las señales del DMN (reflejos vago-vagales) a los músculos lisos esofágicos . Además, esta información puede modificar el peristaltismo esofágico a través de los reflejos neuromusculares intramurales. De hecho, las características del bolo pueden afectar a la fuerza y la velocidad del peristaltismo esofágico. Cuando se ingiere un bolo grande y/o de alta viscosidad, una contracción peristáltica más fuerte se propaga distalmente y más lentamente en comparación con una contracción desencadenada por un bolo más pequeño y/o de menor viscosidad. Además, el agua caliente aumenta la amplitud de la contracción y disminuye su duración, mientras que el agua fría disminuye la amplitud de la contracción y aumenta su duración .

Finalmente, la entrada al núcleo solitario vagal desde los sistemas cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal, así como desde el córtex, sugiere que el peristaltismo esofágico está interrelacionado con los cambios y estados de enfermedad de los diferentes órganos y también con la modulación psicológica mediada por el córtex .

El EEI

El EEI muestra un tono espontáneo y la relajación/abertura deglutoria del EEI se asocia con el borrado radial y la elongación del músculo del EEI. La presión del EEI refleja dinámicamente el equilibrio de la entrada neuronal excitatoria e inhibitoria, y las alteraciones de la descarga vagal pueden dar lugar a la relajación del EEI, siendo el NO el principal neurotransmisor implicado en este proceso . Recientemente se ha sugerido que la contracción inducida por la deglución del músculo longitudinal del cuerpo esofágico proximal puede ser un importante estímulo para la relajación del EEI . Además, el control neural de la actividad tónica del diafragma crural también contribuye a la presión del EEI . Las relajaciones transitorias del EEI (TLESR) son el resultado de la estimulación inhibidora vagal durante la distensión gástrica .

1. Células intersticiales de Cajal

Las células intersticiales del músculo liso del esófago incluyen fibroblastos, mastocitos, macrófagos y células intersticiales de Cajal (ICC) . Se cree que las CCI funcionan como células marcapasos en el tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago, el intestino delgado y el colon. En el esófago, se han encontrado ICC en el músculo liso y en el EEI (ICC intramuscular; ICC-IM) . Los nervios parasimpáticos inervan las CCI, así como el músculo liso, y las CCI-IM forman una red de terminaciones nerviosas (IMA) y células musculares lisas esofágicas dentro del músculo circular . Por lo tanto, las CCI-IM pueden estar relacionadas con la motilidad esofágica y la relajación del EEI al influir en la liberación de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas al músculo liso . Además, la red de la CCI-MI y la AMI puede desempeñar un papel como receptor de estiramiento. Sigue sin estar claro cómo las ICC-IM controlan la motilidad del cuerpo esofágico y la relajación del EEI, pero los pacientes con acalasia muestran una disminución tanto de las ICC como de las células neuronales sintasa de óxido nítrico positivas en el EEI .

1. Los neurotransmisores

A diferencia del resto del tracto gastrointestinal donde los eventos motores son en gran medida autónomos, los mecanismos de control neuromuscular del esófago implican la coordinación entre los componentes voluntarios y autónomos del SNC y el sistema nervioso entérico. El componente volitivo del SNC reside en la corteza cerebral, mientras que el SNC autónomo se encuentra en el tronco del encéfalo (3).

Los registros intracelulares in vitro del músculo liso del esófago muestran que un estímulo adecuado provoca una hiperpolarización de la membrana celular seguida de una despolarización. La caída inicial del potencial de membrana en reposo induce un período de inhibición de la contractilidad o de relajación muscular, seguido de una contracción muscular . Los estudios in vivo han demostrado que la deglución inicia una hiperpolarización inmediata a lo largo de la pared esofágica, que conduce a la relajación muscular . La latencia desde la deglución hasta la contracción (período de hiperpolarización) está controlada por la liberación de óxido nítrico (NO) de los nervios inhibidores . Sin embargo, el iniciador de la despolarización está menos claro. Mientras que la liberación del neurotransmisor excitador acetilcolina por parte de las neuronas colinérgicas despolariza directamente el músculo, se cree que las neuronas nitrérgicas también generan la contracción a través de su rebote pasivo de la hiperpolarización. También se ha demostrado que los eicosanoides inician la despolarización inducida por los nervios en los músculos longitudinales del esófago.

El equilibrio entre la inervación colinérgica y nitrérgica varía a lo largo del esófago. Se comprobó que la latencia a la contracción en el músculo liso esofágico proximal era más susceptible al agente anticolinérgico atropina en comparación con el esófago distal . Del mismo modo, el bloqueo de la óxido nítrico sintasa inhibe la latencia y la amplitud de la contracción para aumentar la velocidad del peristaltismo en el músculo liso distal del esófago más que en el músculo liso proximal. Esto pone de manifiesto una mayor inervación colinérgica en el esófago proximal, mientras que el esófago distal tiene una mayor inervación nitrérgica . Un desequilibrio en la actividad nerviosa inhibidora y excitadora suele dar lugar a la génesis de trastornos motores espásticos del esófago. Sin embargo, la densidad de las neuronas positivas a la acetilcolinesterasa no cambia a lo largo del esófago, y tampoco hay diferencias anatómicas en la concentración de neuronas nitrérgicas . Los estudios han demostrado que no hay sinapsis en la vía de la hiperpolarización descendente; en cambio, está mediada por una sola neurona descendente . Las diferencias en las respuestas del músculo liso esofágico en diferentes regiones podrían ser el resultado de los neurotransmisores liberados. Por ejemplo, el gradiente de potasio en el esófago puede contribuir a un potencial de membrana en reposo más positivo en el esófago distal en comparación con el proximal .

El papel de otros neurotransmisores en el músculo liso del esófago sigue sin estar claro, aunque existen algunos datos sobre sus respectivas funciones. Se ha descubierto que las taquicininas contribuyen a la respuesta excitatoria del músculo liso circular generada por la estimulación eléctrica in vitro . También se ha descubierto que las encefalinas tienen una función en la modulación del peristaltismo, a través de la inhibición o la excitación de varios neurotransmisores . Se cree que las catecolaminas y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) desempeñan un papel inhibidor en el control de las contracciones esofágicas. Se ha demostrado que varios canales iónicos expresados en las neuronas sensoriales aferentes del esófago modulan la motilidad gastrointestinal . El peristaltismo secundario y la sensibilidad a la distensión aumentan con la infusión del agonista del receptor potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1), la capsaicina, que aumenta la permeabilidad de las membranas de las neuronas aferentes primarias al Ca2+. La infusión del agonista 5-HT4 mosapride activa un reflejo peristáltico normal al inducir la liberación de neurotransmisores como la acetilcolina desde las terminaciones nerviosas postganglionares del plexo mientérico. Por el contrario, la inhibición de la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas mediante la inyección del complejo de neurotoxinas purificadas toxina botulínica (botox) impide la conducción neuromuscular. Esta denervación química relaja la musculatura lisa del esófago y, por lo tanto, se utiliza como un alivio sintomático eficaz y de bajo riesgo a corto plazo en la acalasia y los trastornos de la motilidad esofágica espástica . Los opiáceos inhiben el peristaltismo mediante la supresión de la actividad neuronal. Se cree que este efecto está mediado por la inhibición de la acetilcolina y la liberación de neurotransmisores no adrenérgicos no colinérgicos .

Fallo del control neuronal esofágico en la enfermedad esofágica

1. Acalasia

La acalasia se define por la alteración de la relajación de la unión esofagogástrica (EGJ) deglutoria y la ausencia de peristaltismo. En la acalasia de tipo 1, hay una presurización insignificante dentro del esófago; en la acalasia de tipo 2, las contracciones que no ocluyen el lumen dan lugar a una presurización uniforme; y en la acalasia de tipo 3, se producen contracciones espásticas (caracterizadas por una latencia distal acortada) . La obstrucción del flujo de salida de la EGJ (caracterizada por una presión de reposo elevada del esfínter esofágico inferior con peristaltismo conservado en el cuerpo esofágico) puede ser un precursor de la acalasia . También se cree que hay casos variantes de acalasia con peristaltismo conservado o recuperación parcial del peristaltismo tras la resolución de la obstrucción de la EGJ con una miotomía , así como casos con relajación completa o parcial de la EGJ.

Se cree que la acalasia se debe a un proceso autoinmune en el que una respuesta inmunitaria mediada por células y anticuerpos contra un antígeno incierto conduce a una plexopatía mientérica . En circunstancias normales, el nervio vago activa las neuronas posganglionares que orquestan una contracción esofágica posterior, y son precisamente estas neuronas posganglionares las que se ven afectadas en la acalasia.

Antes de la publicación de una clasificación de los trastornos de la motilidad esofágica basada en la manometría de alta resolución (HRM) (la Clasificación de Chicago), el concepto fisiopatológico básico de la acalasia era que las neuronas mientéricas inhibidoras, tanto en el EEI como en el cuerpo del esófago, estaban afectadas predominantemente. Sin embargo, ahora se sabe que la acalasia de tipo 2 puede progresar a acalasia de tipo 1 , posiblemente a partir de un ataque citotóxico al plexo mientérico que conduce a la apoptosis neuronal (tipo 2), a la aganglionosis, a la fibrosis y, finalmente, a la ausencia de inflamación cuando el objetivo inmunitario se ha agotado (tipo 1) . La acalasia de tipo 3 se considera un subtipo distinto en el que no hay pérdida neuronal sino una alteración de la función postganglionar inhibitoria con o sin contractilidad acentuada, posiblemente como resultado de cambios inducidos por citoquinas en la expresión génica .

Durante el peristaltismo normal, como se ha descrito anteriormente, el músculo longitudinal y el circular se contraen simultáneamente, y es sólo durante los TLESR que el músculo longitudinal se contrae independientemente del circular. La coordinación de los músculos longitudinal y circular se ve alterada en la acalasia. Más concretamente, la contracción del músculo longitudinal es mínima, si es que existe, en el tipo 1, y la contracción del músculo longitudinal es fuerte en el tipo 2. Este último conduce al acortamiento esofágico y a la presurización panesofágica en los trazados de la HRM y parece ser el principal mecanismo de vaciado esofágico en la acalasia de tipo 2 (potencialmente la razón por la que tiene la mayor probabilidad de respuesta al tratamiento entre los tres subtipos principales de acalasia) . En la acalasia de tipo 3, la contracción muscular circular y longitudinal carece de coordinación. El área transversal luminal es mayor en el tipo 1 y menor en el tipo 3, lo que concuerda con el hallazgo de que la pared esofágica es más fina en el tipo 1 y más gruesa en la acalasia de tipo 3 . Por último, se hipotetiza que la contracción prolongada del músculo longitudinal es responsable del dolor torácico y de la sensación de acidez que se registra en los pacientes con acalasia, debido al impacto de esa contracción en la perfusión sanguínea de la pared esofágica, mientras que la disfagia puede estar relacionada con la variación de los patrones de flujo del bolo .

1. Obstrucción del flujo de salida del EEI

La Clasificación de Chicago v3.0 (CC v3.0) define el diagnóstico de la obstrucción del flujo de salida del EEI (EGJOO) sobre la base de una alteración de la relajación del EEI (presión de relajación media integrada elevada) con un peristaltismo intacto o débil. También destaca las múltiples etiologías diferentes de la EGJOO, a saber, acalasia temprana o de expresión incompleta, enfermedad infiltrativa o cáncer, obstrucción vascular del esófago distal y hernia hiatal o paraesofágica deslizante . Se cree que el deterioro de la relajación del EEI y la consiguiente eliminación anormal del bolo son las razones de la expresión clínica de la EGJOO idiopática. El uso de opiáceos debe explorarse en los casos de EGJOO, ya que se ha demostrado que la infusión intravenosa de opiáceos a dosis farmacológicas provoca una disminución de la relajación del EEI con un aumento de las amplitudes de las ondas peristálticas . La dismotilidad esofágica inducida por opiáceos puede tener varias manifestaciones, pero la mayoría de las veces es manométricamente consistente con la EGJOO o la acalasia de tipo 3.

1. Contractilidad ausente

El diagnóstico de contractilidad ausente se realiza en la HRM sobre la base de una relajación normal de la EGJ y un peristaltismo fallido del 100%. En los casos de ausencia de contractilidad con PIR límite elevado, debe considerarse también la posibilidad de una acalasia de tipo 1 . La patogénesis de la ausencia de contractilidad sigue sin estar clara, excepto en el contexto de los trastornos del tejido conectivo, y en concreto de la esclerodermia. En la esclerodermia, una neuropatía, mediada por anomalías en los vasa nervorum, es la primera etapa del desarrollo de la enfermedad esofágica, seguida de una miopatía, a través de la isquemia, la degeneración focal y la atrofia de las capas musculares, y finalmente la fibrosis esofágica . La pérdida de la reserva peristáltica, demostrada por la falta de aumento y contracción tras una prueba de deglución rápida múltiple (MRS), es la anomalía más común observada en los pacientes con esclerodermia . La MRS durante la manometría esofágica se emplea habitualmente para evaluar (a) el efecto inhibidor sobre el cuerpo esofágico de las degluciones múltiples y frecuentes y (b) la generación de una onda peristáltica más vigorosa que la media de las 10 degluciones húmedas realizadas durante la evaluación de la clasificación de Chicago (MRS DCI/Mean DCI > 1). Esta última respuesta se considera una indicación de una adecuada reserva peristáltica del músculo liso, pero también demuestra que las vías neuronales eferentes y aferentes están activas. Otras maniobras de provocación, como el desafío de la bebida rápida, la deglución sólida o la evaluación postprandial, se utilizan para caracterizar aún más los casos de disfagia y los síndromes postprandiales en los que el aclaramiento del bolo y la reproducción de los síntomas son de interés.

1. Espasmo esofágico distal

El CC v3.0 define el EEE como la presencia de dos o más contracciones prematuras, definidas como una latencia distal (DL) de < 4,5 s . Existe el argumento de que un subgrupo de pacientes con una DL normal podría seguir teniendo EEE sobre la base de contracciones rápidas definidas por la velocidad del frente contráctil, aunque este último parámetro manométrico ha perdido importancia en la iteración más reciente de la Clasificación de Chicago . En los pacientes con DES, tiende a haber evidencia de una inhibición deglutoria alterada en el cuerpo del esófago durante la MRS .

Hay un gradiente neural con una proporción creciente de neuronas ganglionares inhibitorias que progresan distalmente, de tal manera que crea una inhibición deglutoria progresivamente prolongada desde el extremo proximal al distal del esófago; esta inhibición prolongada se expresa en los trazados de la HRM como el DL . El agotamiento experimental del NO induce contracciones simultáneas en voluntarios sanos, mientras que la administración de donantes de NO aumenta la DL. El aumento del grosor del músculo liso esofágico observado en el DES puede ser un acontecimiento primario en la patogénesis de esta entidad o un resultado secundario de la falta de inervación inhibidora . Las biopsias obtenidas durante la POEM para el tratamiento del DES han mostrado atrofia y fibrosis de la capa muscularis propria, así como una disminución del número de ICC .

1. Esófago hipercontráctil (Jackhammer)

La definición de esófago hipercontráctil o esófago Jackhammer es la presencia de al menos un 20% de contracciones de gran amplitud, con una integral contráctil distal (ICD) de ≥ 8000 mmHg s cm; según el CC v3.0, esta hipercontractilidad puede implicar o estar localizada principalmente en el EEI . Se hipotetiza que la fisiopatología del esófago hipercontráctil está relacionada con un exceso de impulso colinérgico y la asincronía temporal de las contracciones musculares circulares y longitudinales . La hipercontractilidad también puede estar asociada a la obstrucción del flujo de salida del EGJ y al aumento del grosor del músculo . En ciertos pacientes con esófago hipercontráctil, las pruebas de MRS demostrarán una inhibición deglutoria anormal; en otros, las pruebas de provocación con el desafío de la bebida rápida (RDC) demostrarán una relajación incompleta del EEI .

1. Movilidad esofágica ineficaz e hipomotilidad

La motilidad esofágica ineficaz (MIE) es un trastorno menor de la motilidad en CC v3.0 y puede presentarse en individuos sanos y asintomáticos (17%) . Basándose en la HRM, la MIE se define como ausencia (ICD: integral contráctil distal < 100 mmHg s cm) o fracaso del peristaltismo (ICD 100-450 mmHg s cm) en ≥ 50% de las degluciones húmedas . La fisiopatología del EIM es multifactorial, y puede estar implicado cualquier factor que afecte al peristaltismo, al tránsito del bolo y al aclaramiento. En términos fisiológicos, el EIM es el resultado final de defectos en (a) el estiramiento inicial del músculo esofágico que desencadena una vía mecanosensible para el inicio del peristaltismo, (b) la contractilidad intrínseca del esófago, o (c) la resistencia de «poscarga» que la contracción debe superar .

El fracaso del peristaltismo tiene un claro valor predictivo en la carga de reflujo y se asocia con la alteración del aclaramiento del bolo y la disfagia sintomática , aunque la correlación entre el EIM y los síntomas no es perfecta , lo que indica que los síntomas no son específicos del EIM. El EIM es frecuente en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), y su prevalencia aumenta con la gravedad de la esofagitis (25% en la esofagitis leve y casi 50% en la grave). La falta de aumento de la contracción del cuerpo esofágico durante la EMR se utiliza actualmente para identificar a los pacientes con una reserva peristáltica deficiente que, por lo tanto, corren el riesgo de desarrollar disfagia postoperatoria tras la cirugía antirreflujo . Curiosamente, el EIM puede persistir tras la cirugía antirreflujo, resolverse o aparecer como un «nuevo» hallazgo .

1. Esofagitis eosinofílica

En la esofagitis eosonifílica (EoE), existe una disociación en la contracción del músculo longitudinal y circular durante el peristaltismo primario demostrada por mediciones ecográficas y manométricas simultáneas . La hipótesis es que la infiltración eosinofílica de las capas musculares o la aparición de remodelación tisular y fibrosis son responsables de la dismotilidad esofágica observada. La anormalidad más común observada en la HRM en casos de EoE es la presurización panesofágica . Prestando especial atención a los pacientes pediátricos con EoE, la manometría esofágica prolongada muestra un mayor número de contracciones aisladas y de gran amplitud junto a una motilidad esofágica ineficaz durante los periodos de ayuno y comidas .