DISCUSIÓN
La intolerancia al ejercicio y la mioglobulinuria recurrente son las características habituales de presentación del grupo heterogéneo de trastornos musculares genéticos con deficiencia subyacente en la producción de energía que surge de una amplia variedad de defectos metabólicos, incluyendo: defectos en el metabolismo de los hidratos de carbono (trastornos glucolíticos/glicogenolíticos); metabolismo de los ácidos grasos (deficiencia de enzimas de β-oxidación, síndromes de deficiencia de carnitina y defectos de transporte de ácidos grasos); y vías de la cadena de transporte de electrones (defectos mitocondriales; fig. 1). Las características clínicas de estas miopatías metabólicas pueden variar con la edad de presentación. Los defectos de la producción de energía celular en los recién nacidos y los lactantes suelen dar lugar a graves trastornos multisistémicos, mientras que la enfermedad de inicio en la edad adulta suele limitarse a los músculos.
En el caso de los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos, la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) II es el defecto más frecuente, además de ser la causa metabólica más común de rabdomiólisis recurrente. Las características clínicas del paciente sugerían un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos, pero las pruebas bioquímicas posteriores indicaron la presencia de la deficiencia de VLCAD, más rara.
La deficiencia de VLCAD es un trastorno genético de la β-oxidación de los ácidos grasos mitocondriales, que da lugar a un defecto en la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga. Después de un ayuno prolongado, el cuerpo cambia los carbohidratos por los ácidos grasos para producir energía. En la deficiencia de VLCAD, debido a la incapacidad de utilizar los ácidos grasos de cadena larga, el ayuno prolongado y el esfuerzo excesivo predisponen al paciente a una descompensación metabólica aguda, hipoglucemia hipocetósica, cardiomiopatía y rabdomiólisis 1.
La enzima VLCAD fue descubierta por primera vez por Izai et al. 2 en 1992. La herencia de este trastorno es autosómica recesiva. No se conoce la frecuencia exacta de la deficiencia de la enzima en la población, pero, en un programa piloto de cribado masivo de recién nacidos, se encontró que la incidencia de los defectos de oxidación de ácidos grasos, incluyendo las deficiencias de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta, cadena media y cadena muy larga, era de aproximadamente uno de cada 12.000 3.
El fenotipo de la deficiencia de VLCAD es heterogéneo y puede clasificarse clínicamente en tres formas: 1) en el recién nacido con hipoglucemia hipocetósica, disfunción hepática y cardiomiopatía; 2) más adelante en la infancia o la niñez con episodios de hipoglucemia hipocetósica y disfunción hepática; y 3) en adolescentes o adultos con rabdomiólisis recurrente. La mayoría de los pacientes presentan la forma infantil grave, caracterizada por una cardiomiopatía de aparición temprana y un mal pronóstico. En los pacientes afectados, como resultado de la incapacidad para metabolizar los ácidos grasos y generar cuerpos cetónicos, se desarrolla una hipoglucemia hipocetósica cuando se agotan las reservas de glucosa y glucógeno. El paciente del presente estudio pertenece al tipo raro de aparición en adultos con rabdomiólisis tras el esfuerzo y sin hipoglucemia 4, 5. Las personas afectadas suelen presentar debilidad muscular o orina de color oscuro tras un ejercicio intenso. En el caso de la presente paciente, se han excluido las causas habituales de rabdomiólisis, incluyendo lesiones musculares, sepsis, fármacos, toxinas y miopatías inflamatorias. La biopsia muscular no fue diagnóstica, mostrando rasgos miopáticos menores inespecíficos, con tinciones normales de citocromo oxidasa y miofosforilasa, y sin morfología organelar anormal en la microscopía electrónica. El lactato en ayunas era normal. En consecuencia, se sospechó un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos dada la historia de dolor muscular recurrente (rabdomiólisis) y orina oscura (mioglobinuria) tras un esfuerzo prolongado o en ayunas.
La aproximación diagnóstica inicial de la miopatía metabólica en un paciente agudamente enfermo es la determinación de los ácidos dicarboxílicos urinarios. El patrón en el paciente era compatible con un defecto de β-oxidación de ácidos grasos. El patrón de acilcarnitina en sangre ayuda posteriormente a diferenciar el subtipo de defecto de β-oxidación. En el presente caso, los hallazgos bioquímicos en suero y orina eran altamente sugestivos de una deficiencia de VLCAD. Los ensayos enzimáticos en fibroblastos cultivados y el análisis mutacional genético confirmaron el diagnóstico. El gen defectuoso de VLCAD se ha localizado en el brazo corto del cromosoma 17 entre las bandas P11.2 y P11.13105 6. La base molecular de la deficiencia de VLCAD es muy diversa con >80 mutaciones reportadas en la literatura 7, 8.
La debilidad muscular hasta el grado de insuficiencia respiratoria es poco común en pacientes con rabdomiólisis. Se ha descrito en algunos pacientes con deficiencia de CPT II, pero la insuficiencia respiratoria no se ha descrito previamente en pacientes con deficiencia de VLCAD. Este parece ser el primer informe de este trastorno que se presenta como insuficiencia respiratoria aguda hipercápnica. La presentación tardía de la paciente en el hospital podría explicar su aparición. Los datos de la función pulmonar obtenidos cuando el paciente se había recuperado completamente del episodio agudo demostraron los hallazgos típicos de debilidad muscular respiratoria. Esto proporciona la primera evidencia de la presencia de debilidad muscular respiratoria crónica subclínica en un paciente con defecto del metabolismo de los ácidos grasos. Este caso es también la primera deficiencia de VLCAD reportada en la literatura en un paciente chino. Con un alto índice de sospecha y con el apoyo de un análisis bioquímico, enzimático y mutacional adecuado, los autores actuales creen que se identificarán más casos en el futuro.
En conclusión, los defectos genéticos de la β-oxidación de los ácidos grasos deben considerarse cuando un paciente adolescente o adulto se presenta con insuficiencia respiratoria aguda inexplicable, dolor muscular y rabdomiólisis, que es inducida por el ejercicio prolongado y el ayuno.