Los médicos pasan innumerables horas aconsejando a los pacientes obesos sobre la pérdida de peso, y la literatura científica está repleta de estudios que comparan la eficacia de las dietas para lograr y mantener la pérdida de peso en el contexto de la obesidad. Entre los investigadores de los huesos y los minerales, hay un interés creciente por comprender los efectos esqueléticos tanto de la obesidad como de la pérdida de peso emprendida para tratarla.1, 2

Sin embargo, el tratamiento de la obesidad no es la única indicación potencial para la restricción calórica (RC). Durante años, algunas personas -muchas de ellas ya con un peso normal- han perseguido la RC con el deseo de ralentizar el ritmo biológico del envejecimiento y aumentar la longevidad.3 Este potencial se exploró en el ensayo de fase 2 de la Evaluación Integral de los Efectos a Largo Plazo de la Reducción de la Ingesta de Energía (CALERIE), un ensayo controlado aleatorio (ECA) de 2 años de duración que probó la viabilidad, seguridad y eficacia de la RC en adultos jóvenes y de mediana edad no obesos. Se han publicado los efectos sobre los resultados primarios de la tasa metabólica en reposo y la temperatura corporal central.4 En este número del Journal of Bone and Mineral Research, Villareal y sus colegas5 informan de los efectos de la intervención de la RC sobre el metabolismo óseo y la DMO.

En la fase 2 de CALERIE se inscribieron adultos de 20 a 50 años con un IMC de 22 a 28 kg/m2, y se asignaron al azar 218 participantes a dietas de RC o de control ad libitum. La intervención de RC se diseñó para producir una pérdida de peso durante el primer año, seguida de un mantenimiento del peso durante el segundo año. El grupo de RC logró una media del 11,7% de RC durante los 2 años, lo que dio lugar a una pérdida de peso media con respecto al inicio de 8,4 kg a los 12 meses (una disminución del 11,5%) y de 7,5 kg a los 24 meses (una disminución del 10%). El cambio de peso en el grupo de control fue insignificante. Villareal y sus colegas5 muestran que la DMO de la columna vertebral y del fémur proximal disminuyó significativamente en el grupo de RC, con un descenso de ∼2% a los 2 años. Los marcadores de resorción ósea aumentaron a los 6 y 12 meses en el grupo de RC, y el marcador de formación ósea fosfatasa alcalina específica disminuyó a los 12 y 24 meses.

¿Debe preocuparnos que esta disminución de la masa ósea suponga un mayor riesgo de fractura en el futuro? O bien, ¿no debemos preocuparnos porque el descenso es simplemente la adaptación adecuada del esqueleto a un nuevo y menor peso corporal? Antes de intentar responder a estas preguntas, puede ser útil revisar lo que hemos aprendido de otros estudios en humanos sobre los efectos esqueléticos de la pérdida de peso.

La mayoría de los estudios publicados que abordan la pérdida de peso y la salud ósea han examinado a adultos mayores. Los grandes estudios epidemiológicos han demostrado claramente que la pérdida de peso se asocia con un mayor riesgo de fractura en los adultos mayores,6-14 aunque dichos estudios suelen estar limitados por la posibilidad de que la pérdida de peso sea en parte el resultado involuntario de una enfermedad que también tenga un impacto negativo en los huesos. Esta posibilidad de confusión llevó a interrogar a mujeres y hombres mayores en dos grandes estudios de cohortes prospectivos sobre la intención de perder peso.15, 16 Incluso la pérdida de peso voluntaria en el contexto del sobrepeso o la obesidad predijo la pérdida ósea incidente y la fractura de cadera en las mujeres mayores15 y la pérdida ósea de cadera incidente en los hombres.16 Varios ECA, la mayoría de 6 a 12 meses de duración, han examinado los efectos de las intervenciones de pérdida de peso sobre la DMO en adultos mayores con sobrepeso u obesidad17-23. En general, los grupos de pérdida de peso han experimentado disminuciones del peso corporal del 9% al 10% y disminuciones de la DMO de alrededor del 2%. La pérdida de masa ósea en estos ensayos se muestra de forma más consistente en la cadera que en la columna vertebral. Las disminuciones de la DMO están corroboradas por los cambios en los marcadores de recambio óseo, lo que hace poco probable que las observaciones de los ensayos sean simplemente artefactos de la DXA en el contexto de un cambio en la masa de los tejidos blandos.24

¿Cuál es el mecanismo de la pérdida de masa ósea durante la pérdida de peso? El proceso es probablemente multifactorial. Un probable contribuyente es la descarga mecánica del esqueleto con la pérdida de peso. Se sabe que la disminución de la tensión mecánica afecta tanto al hueso cortical como al trabecular25, 26; la proteína secretada por los osteocitos, la esclerostina, se reconoce ahora como un inhibidor de la formación ósea que responde a la carga y puede orquestar estos efectos.27 El músculo es la principal fuente de estímulos mecánicos anabólicos para el tejido óseo,28, 29 por lo que la pérdida de masa magra con la pérdida de peso puede ser perjudicial para el esqueleto. La grasa no sólo carga el esqueleto, sino que también segrega adipocinas. La adiponectina, que se asocia de forma inversa a la masa grasa, estimula la diferenciación y la acción de los osteoclastos30 y se asocia de forma negativa a la DMO,31 y la asociación de la leptina con el hueso es más compleja, pero también puede ser un determinante independiente de la DMO.32, 33 Así, cuando la adiponectina aumenta y la leptina disminuye con la pérdida de peso, la masa ósea podría disminuir. Una reducción de la adiposidad también disminuye los estrógenos circulantes,34 que son fundamentales para la integridad ósea en hombres y mujeres. En cuanto a la nutrición, la restricción dietética puede provocar una ingesta inadecuada de calcio o vitamina D y, además, se ha demostrado que la capacidad de absorción intestinal de calcio disminuye con la pérdida de peso.35, 36 Por último, dado que la restricción calórica en ratones jóvenes aumenta la grasa de la médula ósea mientras disminuye la masa ósea,37 y dado que una mayor grasa de la médula está asociada a una menor DMO en los seres humanos,38 algunos han planteado la hipótesis de un papel causal de la grasa de la médula en la disminución de la DMO inducida por la pérdida de peso. Sin embargo, este papel causal no se ha demostrado.

En contraste con los ECAs de pérdida de peso en adultos mayores con sobrepeso u obesidad, los ECAs en adultos más jóvenes no han mostrado de forma convincente disminuciones en la masa ósea con la pérdida de peso.39-42 Aunque un ensayo de intervención en el estilo de vida encontró una pequeña disminución en la pérdida ósea en la cadera con una pérdida del 4,5% del peso corporal,42 otros ensayos no han encontrado disminuciones en la DMO a pesar de la pérdida de peso del 7% al 10%.39-41 ¿Por qué podría ser este el caso? Posiblemente, una mayor cantidad de masa muscular o el distinto entorno de hormonas sexuales en los adultos más jóvenes podría mitigar los efectos negativos de la pérdida de peso en el esqueleto. El esqueleto de los adultos más jóvenes podría ser menos vulnerable a la pérdida de peso. Además, los adultos más jóvenes podrían ser más propensos que los adultos mayores a cambiar otros factores de estilo de vida como el ejercicio durante la restricción dietética y la pérdida de peso.

Una excepción a la preservación relativa de la DMO en los adultos más jóvenes es después de la cirugía bariátrica. Los pacientes de cirugía bariátrica, que son predominantemente mujeres premenopáusicas, pierden rutinariamente ∼30% del peso preoperatorio, y los cambios esqueléticos dramáticos están bien documentados en estudios de cohortes prospectivos, particularmente después de la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux. Los cambios notificados incluyen disminuciones de la DMO de entre el 5% y el 10% en la cadera mediante DXA, disminuciones de entre el 5% y el 7% en la columna vertebral mediante QCT, y alteraciones en la microarquitectura trabecular y cortical asociadas a la disminución de la resistencia ósea.43-46 La cirugía bariátrica no sólo provoca una descarga mecánica más extrema del esqueleto y cambios más pronunciados en las adipocinas que la pérdida de peso no quirúrgica, sino que también, especialmente en el caso del bypass gástrico en Y de Roux, induce cambios sustanciales en las hormonas secretadas por el intestino, como el péptido YY, y provoca una mala absorción de nutrientes, incluido el calcio.45, 47 Por lo tanto, aunque es muy importante comprender y abordar estos cambios esqueléticos como posibles complicaciones a largo plazo de la cirugía bariátrica, puede haber una generalización limitada a la pérdida de peso moderada no quirúrgica.

La fase 2 de CALERIE se une ahora al panorama de los ECAs, que hasta ahora ha mostrado disminuciones de la DMO con la pérdida de peso en adultos mayores con sobrepeso y obesidad, pero no en adultos jóvenes. En cuanto a su diseño, el ensayo es único en cuanto a la inclusión de participantes de peso normal (IMC medio de 25 kg/m2). El ensayo destaca por la edad joven de sus participantes (media de 38 años), por su duración relativamente larga (24 meses) y por su estrategia de RC diseñada para producir una pérdida de peso durante el primer año seguida de un mantenimiento del peso durante el segundo. Como se ha resumido anteriormente, la DMO por DXA en la columna vertebral y el fémur proximal disminuyó significativamente en el grupo de RC, con un descenso de ∼2% a los 2 años, y los marcadores de recambio óseo indicaron un aumento de la resorción sin cambios o incluso una disminución de la formación. Todos los participantes recibieron un multivitamínico diario con 1000 UI de vitamina D y un suplemento de calcio de 1000 mg, y la ingesta de proteínas y micronutrientes fue similar entre los dos grupos o mayor en el grupo de RC en el seguimiento, lo que hace improbable que las especificidades de la composición dietética fueran responsables del cambio en la masa ósea. Curiosamente, la actividad física autodeclarada fue menor en el grupo de RC en el seguimiento, tal vez porque estos participantes no obesos redujeron el ejercicio para no perder demasiado peso, o porque tenían bajos niveles de energía debido a la RC. La disminución de la actividad física puede haber alimentado los efectos negativos sobre el esqueleto. En un análisis de regresión múltiple, Villareal y sus colegas5 encontraron que los mayores descensos de la masa libre de grasa por DXA se asociaron con mayores descensos de la DMO de cadera en el grupo de RC.

¿Cuáles son las implicaciones de los resultados de la fase 2 de CALERIE? La cuestión de mayor interés directo para este estudio es si los adultos más jóvenes y no obesos que pierden peso mediante RC tienen o no un mayor riesgo de sufrir complicaciones esqueléticas en el futuro. Lamentablemente, ningún ECA ha tenido la potencia necesaria para determinar los efectos de la pérdida de peso inducida por la RC en adultos jóvenes sobre las fracturas. Por lo tanto, sólo nos queda especular: ¿Es la disminución de la masa ósea con la pérdida de peso simplemente una adaptación fisiológica adecuada a un nuevo peso corporal más bajo? ¿O deberíamos preocuparnos de que sea un presagio de una excesiva fragilidad esquelética? Villareal y sus colegas5 sostienen que es lo primero. Utilizaron sus datos de referencia para generar ecuaciones de predicción de la DMO a partir del peso corporal, la edad y el sexo, y luego compararon la DMO real de 24 meses medida por DXA con la DMO esperada derivada de las ecuaciones de predicción. No encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los valores reales y los esperados, por lo que concluyeron que la pérdida ósea era proporcional a la cantidad de peso perdida. Quien argumente que los cambios esqueléticos inducidos por la pérdida de peso son inocuos también podría señalar la ausencia de una mayor incidencia de fracturas en el ensayo Look AHEAD, que evaluó los efectos de una intervención de pérdida de peso en más de 5000 adultos con sobrepeso y obesidad con diabetes de tipo 2.48

Alternativamente, se podría argumentar que la disminución de la masa ósea en este y otros ensayos de pérdida de peso es motivo de preocupación, y que la cuestión es realmente cuán grande es la preocupación. Un IMC más bajo se asocia con una DMO más baja y un mayor riesgo de fractura por fragilidad,49 por lo que cualquier disminución significativa del IMC y la disminución de la DMO (incluso si es proporcional) presumiblemente mueve a una persona a lo largo de la curva hacia un mayor riesgo de fractura. Basándonos en lo que sabemos sobre esa curva, la diferencia relacionada con el IMC en el riesgo de fractura puede ser bastante pequeña en los valores de IMC de sobrepeso u obesidad,49 y por tanto nuestro nivel de preocupación puede ser bajo. (De hecho, en la obesidad franca, hay otros factores que pueden complicar la situación y aumentar el riesgo de fractura, en particular el riesgo de fractura específico del lugar.1) Sin embargo, está bien establecido que el bajo peso es un factor de riesgo sustancial para la fractura, y para los participantes de la fase 2 de CALERIE que tenían un peso normal cuando se embarcaron en la RC (por ejemplo, los que empezaron con un IMC de 22 kg/m2), una disminución del 10% del peso corporal puede haber significado rozar el bajo peso. En particular, si mantienen ese nuevo peso más bajo en el futuro a medida que envejecen, entonces podría haber razones para preocuparse.

También se podría argumentar que la disminución de la masa ósea es motivo de preocupación porque no podemos descartar que sobrepase el nuevo peso corporal y provoque una excesiva fragilidad esquelética. En el Estudio de Fracturas Osteoporóticas, las mujeres mayores con pérdida de peso intencionada tenían un riesgo dos veces mayor de fractura de cadera que las que se habían mantenido estables en el mismo peso final,15 aunque los resultados en los adultos mayores pueden tener una generalización limitada a los adultos más jóvenes. La cirugía bariátrica parece aumentar el riesgo de fractura en comparación con la población general emparejada por edad y sexo,50 aunque los resultados tras una pérdida de peso quirúrgica extrema pueden tener una generalización limitada a la pérdida de peso moderada no quirúrgica. Con la fase 2 de CALERIE, la disminución del 2% de la DMO es claramente inesperada para el rango de edad; esperaríamos que la DMO se mantuviera más o menos estable en estos participantes hasta aproximadamente la menopausia en el caso de las mujeres y una edad generalmente similar en los hombres.

Además, un hallazgo potencialmente preocupante que Villareal y sus colegas5 presentan en la Fig. 1 de su informe es que, aunque la pérdida de peso en la fase 2 de CALERIE se produjo en el primer año, con el mantenimiento del peso durante el segundo año, la DMO disminuyó progresivamente durante los 2 años. Este patrón se ha descrito en mujeres posmenopáusicas51 y en pacientes con bypass gástrico en Y de Roux.52 Si se hubiera realizado un seguimiento de los participantes en la fase 2 de CALERIE más allá de los 24 meses, ¿habrían observado los investigadores un descenso continuado de la DMO? Los futuros estudios sobre los efectos esqueléticos de la pérdida de peso deberían abordar esta cuestión mediante el seguimiento de los participantes durante más tiempo tras la estabilización del peso. Por último, una observación inquietante de estudios anteriores es que cuando se pierde masa ósea durante la pérdida de peso, no parece recuperarse en su totalidad cuando se recupera el peso51, 53 Esto refleja la observación de que la disminución de la DMO durante el vuelo espacial y el deterioro microarquitectónico sostenido durante la falta de peso después de la cirugía ortopédica no se recuperan en su totalidad después de volver a soportar el peso normal, al menos no durante los períodos de tiempo cubiertos por los estudios humanos de recarga.26, 54 Si el cambio de la DMO durante la restricción calórica es simplemente una adaptación proporcional a un nuevo peso, entonces uno esperaría que aumentara proporcionalmente a la recuperación de peso.

¿Se puede prevenir la disminución de la masa ósea durante la pérdida de peso? Esta pregunta es relevante independientemente de la medida en que uno se alarme por la disminución de ∼2% en la DMO en los ECA de pérdida de peso en adultos mayores con sobrepeso y obesidad y en la fase 2 de CALERIE. Se ha demostrado que varias estrategias atenúan -aunque no evitan- la pérdida de masa ósea asociada a la restricción calórica en adultos mayores. La primera de ellas es el ejercicio, y en particular el ejercicio con pesas y de carga muscular, que mitiga el aumento de la resorción ósea y el descenso de la DMO cuando se añade a la restricción calórica.55 El ejercicio puede tener efectos positivos directos sobre el hueso y también dar lugar al mantenimiento de más masa magra durante la pérdida de masa grasa. Cuando se han tenido en cuenta las estrategias dietéticas, tanto una mayor ingesta de calcio18 como, por separado, una mayor ingesta de proteínas56 han atenuado los descensos de la DMO durante la restricción calórica. (En la población sometida a cirugía bariátrica, se ha demostrado recientemente que una intervención múltiple de ejercicio, calcio, vitamina D y suplementos proteicos atenúa los descensos postoperatorios de la DMO46). Cada una de estas medidas es factible y poco costosa y, por lo tanto, es probable que se justifique su consideración, en ausencia de contraindicaciones, incluso mientras esperamos datos sobre el futuro riesgo de fractura.

En resumen, ahora tenemos pruebas de que la pérdida de peso mediante la RC disminuye la masa ósea en adultos mayores con sobrepeso y obesidad y también en adultos jóvenes no obesos (incluido el peso normal). Las implicaciones para el riesgo de fractura son inciertas y muy probablemente difieren según la edad, otros factores de riesgo de fractura y el peso o IMC inicial y final. Queda por determinar la intensidad con la que los médicos deben aconsejar a los pacientes que inician una RC sobre el impacto negativo en la salud del esqueleto y recomendar medidas para atenuar dicho impacto. Tenemos la responsabilidad ante nuestros pacientes y ante la población en general de comprender esta cuestión.