Es probable que muchos cánceres colorrectales se hayan extendido desde el lugar donde se formaron por primera vez a otras partes del cuerpo mucho antes de que el tumor original pueda ser detectado por las pruebas de detección actuales, según sugieren los resultados de un nuevo estudio.

La mayoría de los investigadores del cáncer han asumido que la diseminación, o metástasis, de los tumores suele producirse más tarde en el proceso de la enfermedad. La idea general ha sido que, a medida que los tumores crecen y las células cancerosas acumulan más y más cambios genéticos, o mutaciones, algunas células adquieren la capacidad de pasar del tumor primario al torrente sanguíneo o al sistema linfático, para migrar a un lugar distante del cuerpo y convertirse en tumores en la nueva ubicación.

Pero eso no es lo que descubrieron la doctora Christina Curtis, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, y su equipo. Por el contrario, su análisis genómico de los tumores colorrectales originales, o primarios, y de los tumores metastásicos de los mismos pacientes, junto con simulaciones por ordenador, les llevó a concluir que el cáncer colorrectal puede extenderse muy poco tiempo después de que se haya desarrollado el tumor original, y quizá años antes de que se diagnostique la enfermedad.

Sus hallazgos, publicados el 17 de junio en Nature Genetics, abren una ventana para la detección muy temprana del cáncer colorrectal metastásico y podrían ayudar a los médicos a identificar eventualmente a aquellos pacientes que necesitan tratamientos sistémicos más agresivos, como la quimioterapia administrada tras la extirpación quirúrgica del tumor, dijo el Dr. Curtis.

Aún no existen tratamientos que se dirijan específicamente a los tumores metastásicos, dijo Nancy Boudreau, Ph.D., jefa de la Sección de Metástasis Tumoral de la División de Biología del Cáncer del NCI. El cáncer metastásico es notoriamente difícil de tratar, y la metástasis es la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer.

El estudio financiado por el NCI es significativo, dijo la Dra. Boudreau, porque «muestra, por primera vez en pacientes, que algunas células tumorales son capaces de hacer metástasis desde el principio.» Y los nuevos hallazgos podrían proporcionar pistas sobre cómo dirigir y eliminar dichas células en el torrente sanguíneo, dijo.

Construyendo un árbol genealógico para el cáncer colorrectal metastásico

«Ha habido un debate de larga data sobre cuándo se produce la metástasis», dijo el Dr. Curtis. Estudiar el proceso metastásico en humanos es un reto porque los investigadores no pueden observar el proceso directamente, señaló.

El cáncer colorrectal es un buen modelo para estudiar los cambios genéticos en los tumores humanos a lo largo del tiempo porque los cambios genéticos que inician el desarrollo del cáncer colorrectal, conocidos como mutaciones conductoras, son bien conocidos, escribieron la Dra. Curtis y sus coautores.

Para obtener información sobre los cambios genéticos que intervienen en la metástasis, el equipo comparó primero los patrones de mutaciones genéticas entre los tumores primarios de 21 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y los tumores metastásicos en el hígado o el cerebro de los mismos pacientes.

Los investigadores utilizaron los patrones de mutación para crear un «árbol genealógico» que mostraba el parentesco genético entre el tumor primario y el tumor metastásico de cada paciente, explicó la Dra. Curtis. En 17 de 21 pacientes (aproximadamente el 80%), el tumor primario parecía dar lugar al tumor metastásico en una fase muy temprana del proceso de la enfermedad.

En esos 17 pacientes, el equipo encontró pocas mutaciones conductoras que fueran exclusivas de la metástasis. «Más bien, las mutaciones conductoras encontradas en los tumores metastásicos ya estaban presentes en el tumor primario», dijo el Dr. Curtis. Además, la mayoría de estas mutaciones estaban presentes en diferentes regiones del tumor primario y en la mayoría de las células, lo que sugiere que surgieron en una fase temprana del desarrollo del tumor.

Estos hallazgos sugieren que la mayoría de los cánceres colorrectales metastásicos se inician por una sola célula, o un pequeño grupo de células genéticamente similares, que se desprenden del tumor original en una fase temprana de su desarrollo, escribieron los autores.

El hecho de que los tumores primarios y metastásicos tuvieran muchas de las mismas mutaciones impulsoras «sugiere que hay un solapamiento entre los impulsores necesarios para la iniciación del tumor y los impulsores de la metástasis», dijo la Dra. Curtis.

«Es una observación importante, porque los impulsores de la metástasis han sido esquivos», continuó. Y la identificación de las mutaciones que alimentan la metástasis podría facilitar el desarrollo de terapias que se dirijan a las células metastásicas y las eliminen.

Algunos tumores colorrectales nacen para ser malos

Para conocer mejor el momento de la metástasis, el equipo desarrolló un modelo informático para simular la evolución de millones de tumores virtuales en diferentes condiciones.

«Luego pudimos comparar los datos simulados con los datos observados de los pacientes utilizando diversas técnicas estadísticas», explicó el Dr. Curtis.

Los datos del modelo indicaron que la metástasis comienza muy pronto durante el desarrollo del tumor, cuando el tumor primario es más pequeño que la punta de un lápiz afilado.

En otras palabras, dijo el Dr. Curtis, algunos tumores pueden «nacer para ser malos».»

El equipo investigó a continuación si los resultados de su pequeño conjunto de muestras emparejadas de tumores primarios y metastásicos de pacientes podían extenderse a un mayor número de pacientes.

Analizaron los datos disponibles públicamente de 938 personas con cáncer colorrectal metastásico y de 1.813 personas con cáncer colorrectal no metastásico en fase inicial cuyos historiales médicos eran conocidos. Los tumores primarios de estos pacientes habían sido perfilados para identificar cambios genéticos en genes conocidos asociados al cáncer.

Este análisis demostró que ciertos cambios genéticos tienden a producirse juntos, y que combinaciones específicas de tres a cinco mutaciones eran más comunes en pacientes con cáncer metastásico que en aquellos con enfermedad no metastásica, lo que sugiere que combinaciones específicas de cambios genéticos tempranos confieren el potencial de propagación de las células tumorales.

«Esos cambios genéticos están presentes en todas las células del tumor y se producen en una fase bastante temprana, lo que sugiere que podrían utilizarse como marcadores para identificar a los pacientes con mayor riesgo de metástasis», señaló el doctor Curtis.

Si se confirma en futuros estudios, esta información podría utilizarse potencialmente para guiar las decisiones de tratamiento, dijo.

Se necesitan métodos de detección más tempranos

«Nuestros hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de una detección más temprana del cáncer», dijo la Dra. Curtis dijo.

Los investigadores del cáncer ya están explorando métodos no invasivos que podrían detectar el cáncer en una etapa temprana mediante el análisis de las células tumorales, o trozos de ADN de las células tumorales, que han escapado del tumor original y se encuentran en la sangre.

Este enfoque, a menudo denominado biopsia líquida, podría ayudar a los médicos a identificar a los pacientes con riesgo de metástasis y a tratarlos con quimioterapia o terapias dirigidas, si están disponibles, para tratar de eliminar las células metastásicas que se han extendido en el cuerpo antes de la cirugía, dijo el Dr. Boudreau.

«Se trata de una investigación en fase inicial, pero nos proporciona la primera evidencia cuantitativa de que la metástasis puede producirse de forma excesivamente temprana, al tiempo que ofrece pistas sobre cómo identificar a los individuos que corren riesgo de sufrirla», dijo el Dr. Curtis.

Antes de que los nuevos resultados puedan utilizarse para guiar la atención a los pacientes, los investigadores «tendrán que analizar un grupo mucho más amplio de pacientes, para ver la consistencia de sus hallazgos», dijo el Dr. Boudreau.

De hecho, la Dra. Curtis dijo que su equipo planea ampliar su análisis a más pacientes. La tarea más importante, dijo, será seguir a los pacientes con cáncer colorrectal en fase temprana e investigar «si estas combinaciones específicas de mutaciones son realmente predictivas de la progresión de la enfermedad. Y entonces, si eso es cierto, tendremos una justificación para seguir adelante con los estudios clínicos».

El equipo también está aplicando su nuevo modelo computacional a otros tipos de tumores, como el de pulmón y el de mama, dijo.

Por último, la Dra. Curtis señaló que también será importante «saber qué es lo normal» en personas de diferentes etnias, géneros y grupos de edad, y en aquellas con diversas enfermedades o afecciones concurrentes, para que los médicos puedan distinguir los cambios genéticos inofensivos de los que están asociados a la metástasis.