Fármacos en el embarazo y la lactancia: Décima Edición
HIDROXIZINA
Antihistamínico
RECOMENDACIÓN DE EMBARAZO: Los datos en humanos sugieren un riesgo bajo
RECOMENDACIÓN DE LACTANCIA: Sin datos en humanos-Probablemente compatible
Resumen de la lactancia
En estudios con animales, las dosis altas de hidroxizina se asociaron con toxicidad en el desarrollo (anomalías estructurales y muerte), pero los datos en humanos sugieren un riesgo bajo. Aunque un estudio de vigilancia encontró un mayor riesgo de hendiduras orales, este defecto no se ha observado en otros estudios. Se han notificado casos de síndrome de abstinencia o convulsiones en dos recién nacidos expuestos cerca del término.
RESUMEN DEL RIESGO FETAL
La hidroxizina pertenece a la misma clase de compuestos que la buclizina, la ciclizina y la meclizina. El fármaco es teratogénico en ratones y ratas, pero no en conejos, a dosis elevadas (1-5). Un informe sugirió que la teratogenicidad de la hidroxizina estaba mediada por un metabolito (norclorciclizina) que era común a cuatro antihistamínicos (hidroxizina, buclizina, meclizina y clorciclizina) (3). La hidroxizina en dosis altas (6-12 mg/kg/día) provocó abortos en monos rhesus (6). El fabricante considera que la hidroxizina está contraindicada al principio del embarazo debido a la falta de datos clínicos (1,2).
No se sabe si la hidroxizina atraviesa la placenta humana. El peso molecular de la base libre (alrededor de 376) sugiere que el fármaco cruzará al embrión y al feto.
En 100 pacientes tratadas en el 1er trimestre con hidroxizina oral (50 mg diarios) para las náuseas y los vómitos, no se encontraron diferencias significativas respecto a los controles no tratados en cuanto a pérdidas o anomalías fetales (7). Una mujer tratada con 60 mg/día de hidroxizina durante el 3er trimestre dio a luz a un bebé normal (8).
El Proyecto Colaborativo Perinatal realizó un seguimiento de 50.282 parejas madre-hijo, 50 de las cuales tuvieron una exposición a la hidroxizina en el 1er trimestre (9, pp. 335-337, 341). Se registraron 187 exposiciones en cualquier momento del embarazo (9, p. 438). Sobre la base de cinco niños con malformaciones, se encontró una posible relación entre el uso en el 1er trimestre y los defectos congénitos.
En un estudio de vigilancia de las beneficiarias de Medicaid de Michigan, que incluía 229.101 embarazos completados, realizado entre 1985 y 1992, 828 recién nacidos habían estado expuestos a la hidroxizina durante el 1er trimestre (F. Rosa, comunicación personal, FDA, 1993). Se observó un total de 48 (5,8%) defectos congénitos importantes (42 esperados). Se disponía de datos específicos para seis categorías de defectos, incluyendo (observados/esperados) 9/8 defectos cardiovasculares, 1/0,4 espina bífida, 0/2 polidactilia, 2/1 defectos de reducción de extremidades, 0/2 hipospadias y 3/1 hendiduras orales. Sólo con este último defecto se sugiere una posible asociación, pero pueden intervenir otros factores, como la enfermedad de la madre, el uso concurrente de fármacos y el azar.
Se ha notificado el síndrome de abstinencia en un recién nacido expuesto a hidroxizina 600 mg/día durante toda la gestación (10). La madre, que estaba siendo tratada por eczema grave y asma, también fue tratada con fenobarbital, 240 mg/día durante 4 días y luego 60 mg/día, por preeclampsia leve durante el período de 3 semanas antes del parto. Los síntomas en el recién nacido, algunos de los cuales comenzaron 15 minutos después del nacimiento, consistieron en un llanto agudo, nerviosismo con movimientos clónicos de las extremidades superiores, irritabilidad y mala alimentación. El presunto síndrome de abstinencia inducido por el fármaco persistió durante aproximadamente 4 semanas y finalmente se resolvió por completo tras 2 semanas de tratamiento con fenobarbital y metescopolamina. El bebé estaba aparentemente bien a los 9 meses de edad. Aunque no se pudo excluir el síndrome de abstinencia de fenobarbital, y el síndrome de abstinencia neonatal es una complicación bien conocida del uso de fenobarbital en el embarazo, el autor concluyó que los síntomas en el bebé fueron causados principalmente por la hidroxizina (10).
Un informe de 1996 describió el uso de hidroxizina, droperidol, difenhidramina y metoclopramida en 80 mujeres con hiperémesis gravídica (11). La edad gestacional media al inicio del tratamiento era de 10,9 semanas. Todas las mujeres recibieron aproximadamente 200 mg/día de hidroxizina en dosis divididas hasta una semana después del alta hospitalaria, y 12 (15%) necesitaron un segundo curso de terapia por reaparición de sus síntomas. Tres de las madres (todas ellas tratadas en el segundo trimestre) tuvieron hijos con defectos congénitos: Síndrome de Poland, síndrome alcohólico fetal e hidrocefalia e hipoplasia del hemisferio cerebral derecho. Sólo esta última anomalía es un posible efecto del fármaco, pero se pensó que la causa más probable era el resultado de un accidente vascular o una infección fetal en el útero (11).
Un estudio de 2001, que utilizó un método de tratamiento similar al estudio anterior, describió el uso de droperidol y difenhidramina en 28 mujeres hospitalizadas por hiperémesis gravídica (12). Los resultados del embarazo en el grupo de estudio se compararon con un control histórico de 54 mujeres que habían recibido tratamiento antiemético convencional. Se utilizó metoclopramida e hidroxizina por vía oral tras el alta hospitalaria. La terapia se inició en los grupos de estudio y de control a edades gestacionales medias de 9,9 y 11,1 semanas, respectivamente. El grupo de estudio parecía tener una enfermedad más grave que los controles, como sugería una mayor pérdida media del peso anterior al embarazo, 2,07 kg frente a 0,81 kg (ns), y un nivel de potasio sérico ligeramente inferior, 3,4 frente a 3,5 mmol/L (ns). En comparación con los controles, el grupo de droperidol tuvo una menor duración de la hospitalización (3,53 frente a 2,82 días, p = 0,023), menos reingresos (38,9% frente a 14,3%, p = 0,025) y una menor puntuación media diaria de náuseas y vómitos (ambos p <0,001). No hubo diferencias estadísticas en los resultados (estudio frente a controles) en cuanto a abortos espontáneos (N = 0 frente a N = 2 ), abortos electivos (N = 3 frente a N = 3 ), puntuaciones de Apgar a 1, 5 y 10 minutos, edad al nacer (37,3 frente a 37,9 semanas) y peso al nacer (3114 frente a 3347 g) (12). En los controles, hubo una malformación mayor de causa desconocida, un feto acárdico en un conjunto de trillizos y un recién nacido con un defecto genético (síndrome de Turner). También hubo una malformación congénita mayor no explicada en el grupo de droperidol (hidronefrosis bilateral), y hubo dos defectos genéticos (translocación de los cromosomas 3 y 7; tirosinemia) (12).
Un estudio prospectivo controlado publicado en 1997 evaluó el riesgo teratogénico de la hidroxizina y la cetirizina (véase también Cetirizina) en el embarazo humano (13). Se identificaron 120 embarazos (dos conjuntos de gemelos) expuestos a hidroxizina (N = 81) o cetirizina (N = 39) durante el embarazo y se compararon con 110 controles. El grupo de control fue emparejado por edad materna, tabaquismo y consumo de alcohol. Los fármacos se tomaron durante el primer trimestre en 53 (65%) de los casos de hidroxizina y en 37 (95%) de las exposiciones a cetirizina por diversas indicaciones (por ejemplo, rinitis, urticaria, pápulas y placas urticariales pruriginosas del embarazo, sedación y otras razones no especificadas). Se produjeron 14 abortos espontáneos (hidroxizina 3, cetirizina 6, controles 5) y 11 abortos inducidos (hidroxizina 6, controles 5) en los tres grupos. Entre los nacidos vivos, no hubo diferencias estadísticas entre los grupos en cuanto al peso al nacer, la edad gestacional en el momento del parto, la tasa de cesáreas o el sufrimiento neonatal. En el grupo de la hidroxizina, dos de los nacidos vivos tuvieron malformaciones importantes: uno con un defecto septal ventricular y otro con un defecto cardíaco congénito complejo (también expuesto a la carbamazepina). Un tercer bebé, expuesto después de la organogénesis, también presentaba una comunicación interventricular. Se observaron anomalías menores en cuatro bebés expuestos a la hidroxizina: un caso de hidrocele, una hernia inguinal, hipotiroidismo (la madre también tomaba propiltiouracilo) y estrabismo. Se observaron dos anomalías menores en bebés nacidos vivos expuestos a la cetirizina durante la organogénesis: uno con un riñón ectópico y otro con testículos no descendidos. No se observaron anomalías importantes en este grupo. En el grupo de control no se observaron malformaciones importantes, pero cinco lactantes presentaban defectos menores (cadera dislocada, deficiencia de la hormona del crecimiento, frenillo lingual corto y dos defectos no especificados). Desde el punto de vista estadístico, no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a los resultados (13).
Un artículo de 1997 comparó los resultados publicados del embarazo, en términos de malformaciones congénitas, de varios antihistamínicos de primera y segunda generación (14). Sobre la base de 995 niños nacidos vivos expuestos a la hidroxizina, el riesgo relativo de cualquier malformación congénita osciló entre 1,2 (intervalo de confianza del 95%: 0,4-0,9) y 3,4 (IC del 95%: 1,6-17,9). Basándose en el análisis de los informes publicados, los autores concluyeron que en el embarazo, la clorfeniramina es el antihistamínico oral de elección y que la difenhidramina debe utilizarse si se requiere un antihistamínico parenteral (14).
Un informe de un caso de 2005 describió convulsiones en un recién nacido expuesto a hidroxizina al final del embarazo (15). La madre, de 36 años, comenzó a tomar hidroxizina 150 mg/día para la ansiedad a las 35 semanas de gestación. Cuatro semanas más tarde, una cesárea programada dio a luz a un varón de 4,120 kg con puntuaciones de Apgar de 9 y 10 al minuto y a los 5 minutos, respectivamente. Cuatro horas después del nacimiento, el bebé desarrolló movimientos clónicos de las extremidades superiores que se extendieron a todo el cuerpo, seguidos de una convulsión tónico-clónica que duró 4 minutos. No se observaron más convulsiones y un examen exhaustivo no reveló ninguna causa para las convulsiones. La concentración plasmática de hidroxizina en la madre, 6 horas después del nacimiento, era de 7,3 ng/mL (concentraciones terapéuticas de 50-90 ng/mL), mientras que en el lactante, los niveles a las 6 y 24 horas de edad eran de 7,4 y 2,3 ng/mL, respectivamente. A los 6 meses de edad, el lactante se encontraba bien con pruebas de neurodesarrollo normales (15).
Durante el parto, se ha demostrado que la hidroxizina es segura y eficaz para el alivio de la ansiedad (16,17). No se ha observado ningún efecto sobre el progreso del parto ni sobre las puntuaciones de Apgar neonatales. Sin embargo, en un estudio publicado en 1978, una dosis IM de 75 mg administrada durante el parto provocó una disminución estadísticamente significativa de la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal (FCF) en 10 de 16 casos (18). Los efectos máximos sobre la FCF se observaron en 25 minutos, tras los cuales volvieron a los valores normales. La administración de hidroxizina cerca del parto reduce la agregación plaquetaria del recién nacido, pero se desconoce la importancia clínica de este hecho (19).
RESUMEN DE LA LACTANCIA
No se han localizado informes que describan el uso de hidroxizina durante la lactancia. El peso molecular (alrededor de 448) es lo suficientemente bajo como para que pueda esperarse su excreción en la leche materna. Se desconocen los efectos, si los hay, sobre el lactante.
1.Información del producto. Vistaril. Pfizer, 1997.
2.Información del producto. Atarax. Pfizer, 1997.
3.King CTG, Howell J. Teratogenic effect of buclizine and hydroxyzine in the rat and chlorcyclizine in the mouse. Am J Obstet Gynecol 1966;95:109-11.
4.Posner HS, Darr A. Fetal edema from benzhydrylpiperazines as a possible cause of oral-facial malformations in rats. Toxicol Appl Pharmacol 1970;17:67-75.
5.Walker BE, Patterson A. Induction of cleft palate in mice by tranquilizers and barbiturates. Teratology 1974;10:159-64.
6.Steffek AJ, King CTG, Wilk AL. Efectos abortivos y metabolismo comparativo de la clorciclizina en varias especies de mamíferos. Teratology 1968;1:399-406.
7.Erez S, Schifrin BS, Dirim O. Double-blind evaluation of hydroxyzine as an antiemetic in pregnancy. J Reprod Med 1971;7:57-9.
8.Romero R, Olsen TG, Chervenak FA, Hobbins JC. Pápulas y placas urticariales pruriginosas del embarazo. A case report. J Reprod Med 1983;28:615-9.
9.Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Littleton, MA: Publishing Sciences Group, 1977.
10.Prenner BM. Síndrome de abstinencia neonatal asociado al clorhidrato de hidroxizina. Am J Dis Child 1977;131:529-30.
11.Nageotte MP, Briggs GG, Towers CV, Asrat T. Droperidol and diphenhydramine in the management of hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1801-6.
12.Turcotte V, Ferreira E, Duperron L. Utilité du dropéridol et de la diphenhydramine dans l’hyperemesis gravidarum. J Soc Obstet Gynaecol Can 2001;23:133-9.
13.Einarson A, Bailey B, Jung G, Spizzirri D, Baillie M, Koren G. Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:183-6.
14.Schatz M, Petitti D. Antihistamines and pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:157-9.
15.Serreau R, Komiha M, Blanc F, Guillot F, Jacqz-Aigrain E. Neonatal seizures associated with maternal hydroxyzine in late pregnancy. Reprod Toxicol 2005;20:573-4.
16.Zsigmond EK, Patterson RL. Evaluación a doble ciego del clorhidrato de hidroxizina en anestesia obstétrica. Anesth Analg (Cleve) 1967;46:275-80.
17.Amato G, Corsini D, Pelliccia E. Personal experience with a combination of Althesin and Atarax in caesarean section. Minerva Anesteriol 1980;46:671-4.
18.Petrie RH, Yeh S-Y, Murata Y, Paul RH, Hon EH, Barron BA, Johnson RJ. The effects of drugs on fetal heart rate variability. Am J Obstet Gynecol 1978;130:294-9.
19.Whaun JM, Smith GR, Sochor VA. Effect of prenatal drug administration on maternal and neonatal platelet aggregation and PF4 release. Haemostasis 1980;9:226-37.