FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Generalidades
El propranolol es un agente bloqueador de los receptores beta-adrenérgicos no selectivo que no posee ninguna otra actividad en el sistema nervioso autónomo. Compite específicamente con los agentes estimulantes de los receptores beta-adrenérgicos por los sitios disponibles de los receptores. Cuando el propranolol bloquea el acceso a los sitios de los receptores beta, las respuestas cronotrópicas, inotrópicas y vasodilatadoras a la estimulación beta-adrenérgica disminuyen de forma proporcional. A dosis superiores a las requeridas para el bloqueo beta, el propranolol también ejerce una acción de membrana similar a la de la aquinidina o el anestésico, que afecta al potencial de acción cardíaco. La importancia de la acción de membrana en el tratamiento de las arritmias es incierta.
Inderal LA no debe considerarse un simple sustituto mg por mg de propranolol convencional y los niveles sanguíneos alcanzados no coinciden (son inferiores) con los de una dosis de dos a cuatro veces al día con la misma dosis (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Cuando se cambie a Inderal LA desde el propranolol convencional, debe considerarse la posible necesidad de una retirada hacia arriba, especialmente para mantener la eficacia al final del intervalo de dosificación. Sin embargo, en la mayoría de los contextos clínicos, como la hipertensión o la angina de pecho, en los que hay poca correlación entre los niveles plasmáticos y el efecto clínico, Inderal LA ha sido terapéuticamente equivalente a la misma dosis de mg de Inderal convencional, según se ha evaluado por los efectos de 24 horas en la presión arterial y en las respuestas al ejercicio de 24 horas de la frecuencia cardíaca, la presión sistólica y el producto de la presión de la frecuencia.
El mecanismo del efecto antihipertensivo de propranolol no se ha establecido. Entre los factores que pueden contribuir a la acción antihipertensiva se encuentran: (1) la disminución del rendimiento cardíaco, (2) la inhibición de la liberación de renina por los riñones, y (3) la disminución del flujo nervioso simpático tónico desde los centros vasomotores del cerebro. Aunque la resistencia periférica total puede aumentar inicialmente, se reajusta al nivel previo al tratamiento o por debajo del mismo con el uso crónico de propranolol. Los efectos del propranolol sobre el volumen plasmático parecen ser menores y algo variables.
En la angina de pecho, el propranolol generalmente reduce las necesidades de oxígeno del corazón en cualquier nivel de esfuerzo dado, bloqueando los aumentos inducidos por las catecolaminas en la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y la velocidad y extensión de la contracción miocárdica. El propranolol puede aumentar las necesidades de oxígeno al incrementar la longitud de la fibra ventricular izquierda, la presión diastólica final y el período de eyección sistólica. El efecto fisiológico neto del bloqueo beta-adrenérgico suele ser ventajoso y se manifiesta durante el ejercicio por un retraso en la aparición del dolor y un aumento de la capacidad de trabajo.
El propranolol ejerce sus efectos antiarrítmicos en concentraciones asociadas al bloqueo beta-adrenérgico, y éste parece ser su principal mecanismo de acción antiarrítmica. En dosis superiores a las requeridas para el bloqueo beta, el propranolol también ejerce una acción de membrana similar a la de la quinidina o al anestésico, que afecta al potencial de acción cardíaco. La importancia de la acción de membrana en el tratamiento de las arritmias es incierta.
No se ha establecido el mecanismo del efecto antimigrañoso del propranolol. Se han demostrado receptores beta-adrenérgicos en los vasos piales del cerebro.
Farmacolítica y metabolismo del fármaco
Absorción
El propranolol es altamente lipofílico y se absorbe casi completamente tras su administración oral. Sin embargo, sufre un elevado metabolismo de primer paso en el hígado y, por término medio, sólo un 25% del propranolol llega a la circulación sistémica. Las cápsulas de Inderal LA (60, 80, 120 y 160 mg) liberan propranololHCl a un ritmo controlado y predecible. Los niveles sanguíneos máximos tras la administración de Inderal LA se producen aproximadamente a las 6 horas.
No se ha investigado el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de Inderal LA.
Distribución
Aproximadamente el 90% del propranolol circulante se une a las proteínas plasmáticas (albúmina y alfa-1-acidoglicoproteína). La unión es selectiva para el enantiómero. El enantiómero S(-) se une preferentemente a la glicoproteína alfa-1 y el enantiómero R(+) se une preferentemente a la albúmina. El volumen de distribución de propranolol es de aproximadamente 4 litros/kg.
Propranolol atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, y se distribuye en la leche materna.
Metabolismo y eliminación
Propranolol se metaboliza ampliamente, apareciendo la mayoría de los metabolitos en la orina. El propranolol se metaboliza a través de tres rutas primarias: hidroxilación aromática (principalmente 4-hidroxilación), Ndealquilación seguida de una oxidación de la cadena lateral, y glucuronidación directa. Se ha estimado que las contribuciones porcentuales de estas rutas al metabolismo total son del 42%, 41% y 17%, respectivamente, pero con una considerable variabilidad entre individuos. Los cuatro metabolitos principales son el glucurónido de propranolol, el ácido naftiloxiláctico y el ácido glucurónico, y los conjugados de sulfato de 4-hidroxi propranolol.
Los estudios in vitro han indicado que la hidroxilación aromática de propranolol es catalizada principalmente por el CYP2D6 polimórfico. La oxidación de la cadena lateral está mediada principalmente por el CYP1A2 y en cierta medida por elCYP2D6. El 4-hidroxi propranolol es un inhibidor débil del CYP2D6.
El propranolol es también un sustrato del CYP2C19 y un sustrato para el transportador de eflujo intestinal, la pglicoproteína (p-gp). Sin embargo, los estudios sugieren que la p-gp no limita la absorción intestinal de propranolol en el rango de dosis terapéutico habitual.
En sujetos sanos, no se observaron diferencias entre los metabolizadores extensos (ME) y los metabolizadores pobres (MP) del CYP2D6 con respecto al aclaramiento oral o la semivida de eliminación. El aclaramiento parcial de propranolol 4-hidroxi fue significativamente mayor y el ácido naftiloxiláctico fue significativamente menor en los ME que en los MP.
Cuando se miden en estado estable durante un periodo de 24 horas, las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de propranolol para las cápsulas de Inderal LA son aproximadamente del 60% al 65% de las AUC para una dosis diaria dividida comparable de Inderal Comprimidos. Las AUC más bajas para las cápsulas de Inderal LA se deben a un mayor metabolismo hepático del propranolol, resultante de la tasa más lenta de absorción del propranolol. Durante un período de veinticuatro (24) horas, los niveles sanguíneos son bastante constantes durante unas doce (12) horas, para luego disminuir exponencialmente. La vida media plasmática aparente es de unas 10 horas.
Enantiómeros
Propranolol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-). El enantiómero S(-) es aproximadamente 100 veces más potente que el enantiómero R(+) en el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos. En sujetos normales que reciben dosis orales de propranolol racémico, las concentraciones del enantiómero S(-) superan a las del enantiómero R(+) en un 40-90% como resultado del metabolismo hepático estereoselectivo. El aclaramiento del S(-)-propranolol farmacológicamente activo es menor que el R(+)-propranolol tras dosis intravenosas y orales.
Población especial
Geriátricos
La farmacocinética de Inderal LA no se ha investigado en pacientes mayores de 65 años.
En un estudio de 12 ancianos (62-79 años) y 12 jóvenes (25-33 años) sanos, el aclaramiento del enantiómero S de propranolol estaba disminuido en los ancianos. Además, la vida media de ambos propranolol RandS se prolongó en los ancianos en comparación con los jóvenes (11 horas frente a 5 horas).
El aclaramiento de propranolol se reduce con el envejecimiento debido a la disminución de la capacidad de oxidación (oxidación del anillo y oxidación de la cadena lateral). La capacidad de conjugación permanece inalterada. En un estudio de 32 pacientes de 30 a 84 años a los que se les administró una dosis única de 20 mg de propranolol, se encontró una correlación inversa entre la edad y el aclaramiento metabólico parcial del 4-hidroxipropranolol (oxidación del anillo 40HP) y del ácido naftoxiláctico (oxidación de la cadena lateral NLA). No se encontró ninguna correlación entre la edad y el aclaramiento metabólico parcial al glucurónido de propranolol (conjugación PPLG).
Género
En un estudio de 9 mujeres y 12 hombres sanos, ni la administración de testosterona ni el curso regular del ciclo menstrual afectaron a la unión plasmática de los enantiómeros de propranolol. Por el contrario, se produjo una disminución significativa, aunque no selectiva, de la unión del propranolol tras el tratamiento con etinilestradiol. Estos resultados no concuerdan con otro estudio, en el que la administración de cipionato de testosterona confirmó el papel estimulante de esta hormona en el metabolismo del propranolol y concluyó que el aclaramiento del propranolol en los hombres depende de las concentraciones circulantes de testosterona. En las mujeres, ninguno de los aclaramientos metabólicos de propranolol mostró una asociación significativa con el estradiol o la testosterona.
Raza
Un estudio realizado en 12 sujetos masculinos caucásicos y 13 afroamericanos que tomaban propranolol, demostró que en estado estacionario, el aclaramiento de R(+)- y S(-)-propranolol era aproximadamente un 76% y un 53% mayor en los afroamericanos que en los caucásicos, respectivamente.
Los sujetos chinos tuvieron una mayor proporción (entre un 18% y un 45% más alta) de propranolol no unido en el plasma en comparación con los caucásicos, lo que se asoció con una menor concentración plasmática de alfa-1-acidglicoproteína.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de Inderal LA no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal.
En un estudio realizado en 5 pacientes con insuficiencia renal crónica, 6 pacientes en diálisis regular y 5 sujetos sanos, que recibieron una dosis oral única de 40 mg de propranolol, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de propranolol en el grupo de insuficiencia renal crónica fueron de 2 a 3 veces mayores (161±41 ng/mL) que las observadas en los pacientes en diálisis (47±9 ng/mL) y en los sujetos sanos (26±1 ng/mL).El aclaramiento plasmático de propranolol también se redujo en los pacientes con insuficiencia renal crónica.
Los estudios han informado de un retraso en la tasa de absorción y una vida media reducida de propranolol en pacientes con insuficiencia renal de diversa gravedad. A pesar de esta vida media plasmática más corta, los niveles plasmáticos máximos de propranolol fueron de 3 a 4 veces más altos y los niveles plasmáticos totales de metabolitos fueron hasta 3 veces más altos en estos pacientes que en sujetos con una función renal normal.
La insuficiencia renal crónica se ha asociado con una disminución del metabolismo del fármaco a través de la regulación negativa de la actividad del citocromo P450 hepático, lo que resulta en un menor aclaramiento de «primer paso».Propranolol no es significativamente dializable.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de Inderal LA no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática.Propranolol es ampliamente metabolizado por el hígado. En un estudio realizado en 6 pacientes con cirrosis y 7 sujetos sanos que recibieron 160 mg de una preparación de acción prolongada de propranolol una vez al día durante 7 días, la concentración de propranolol en estado estable en los pacientes con cirrosis aumentó 2,5 veces en comparación con los controles. En los pacientes con cirrosis, la semivida obtenida tras una dosis intravenosa única de 10 mg de propranolol aumentó a 7,2 horas en comparación con 2,9 horas en el control (ver PRECAUCIONES).
Interacciones medicamentosas
Todos los estudios de interacciones medicamentosas se realizaron con propranolol. No hay datos sobre interacciones farmacológicascon Inderal LA cápsulas.
Interacciones con sustratos, inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P-450
Debido a que el metabolismo de propranolol implica múltiples vías del sistema del citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la coadministración con medicamentos que se metabolizan por, o que afectan a la actividad (inducción o inhibición) de una o más de estas vías puede dar lugar a interacciones farmacológicas clínicamente relevantes (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS en PRECAUCIONES).
Substratos o inhibidores del CYP2D6
Los niveles sanguíneos y/o la toxicidad de propranolol pueden aumentar por la coadministración con sustratos o inhibidores del CYP2D6, como amiodarona, cimetidina, delavudina, fluoxetina, paroxetina, quinidina, andritonavir. No se observaron interacciones ni con ranitidina ni con lansoprazol.
Substratos o inhibidores del CYP1A2
Los niveles sanguíneos y/o la toxicidad de propranolol pueden aumentar por la coadministración con sustratos o inhibidores del CYP1A2, como imipramina, cimetidina, ciprofloxacino, fluvoxamina, isoniazida, ritonavir, teofilina, zileutón, zolmitriptán y rizatriptán.
Substratos o inhibidores de CYP2C19
Los niveles sanguíneos y/o la toxicidad de propranolol pueden aumentar por la coadministración con sustratos o inhibidores de CYP2C19, como fluconazol, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, tenioposida ytolbutamida. No se observó ninguna interacción con omeprazol.
Inductores del metabolismo hepático de los medicamentos
Los niveles sanguíneos de propranolol pueden disminuir por la coadministración con inductores como rifampicina, etanol, fenitoína y fenobarbital. El tabaquismo también induce el metabolismo hepático y se ha demostrado que aumenta hasta un 77% el aclaramiento de propranolol, dando lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas.
Fármacos cardiovasculares
Antiarrítmicos
El AUC de la propafenona aumenta en más de un 200% por la coadministración de propranolol.
El metabolismo de propranolol se reduce con la coadministración de quinidina, lo que conduce a un aumento de dos a tres veces de la concentración en sangre y a mayores grados de beta-bloqueo clínico.
El metabolismo de la lidocaína es inhibido por la coadministración de propranolol, dando lugar a un aumento del 25% en las concentraciones de lidocaína.
Bloqueantes de los canales de calcio
La C y el AUC medios de propranolol se incrementan, respectivamente, en un 50% y un 30% por la coadministración de nisoldipino y en un 80% y un 47%, por la coadministración de nicardipino.
El C medio y el AUC de nifedipino se incrementan en un 64% y un 79%, respectivamente, por la coadministración de propranolol.
El propranolol no afecta a la farmacocinética de verapamilo y norverapamilo. Verapamilo no afecta a la farmacocinética de propranolol.
Fármacos no cardiovasculares
Fármacos para la migraña
La administración de zolmitriptán o rizatriptán con propranolol dio lugar a un aumento de las concentraciones de zolmitriptán (el AUC aumentó un 56% y la Cmáx un 37%) o rizatriptán (el AUC y la Cmáx aumentaron un 67% y un 75%, respectivamente).
Teofilina
La coadministración de teofilina con propranolol disminuye el aclaramiento oral de teofilina entre un 30% y un 52%.
Benzodiazepinas
El propranolol puede inhibir el metabolismo del diazepam, dando lugar a un aumento de las concentraciones de diazepam y de sus metabolitos. El diazepam no altera la farmacocinética de propranolol.
La farmacocinética de oxazepam, triazolam, lorazepam y alprazolam no se ve afectada por la coadministración de propranolol.
Fármacos neurolépticos
La coadministración de propranolol de acción prolongada a dosis mayores o iguales a 160 mg/día dio lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de tioridazina que osciló entre el 55% y el 369% y a un aumento de las concentraciones del metabolito de tioridazina (mesoridazina) que osciló entre el 33% y el 209%.
La coadministración de clorpromazina con propranolol dio lugar a un aumento del 70% en el nivel plasmático de propranolol.
Fármacos antiulcerosos
La coadministración de propranolol con cimetidina, un inhibidor no específico del CYP450, aumentó el AUC y la Cmáx de propranolol en un 46% y un 35%, respectivamente. La coadministración con hidroxidegel de aluminio (1200 mg) puede dar lugar a una disminución de las concentraciones de propranolol.
La coadministración de metoclopramida con el propranolol de acción prolongada no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de propranolol.
Fármacos hipolipemiantes
La coadministración de colestiramina o colestipol con propranolol dio lugar a una disminución de hasta el 50% en las concentraciones de propranolol.
La coadministración de propranolol con lovastatina o pravastatina, disminuyó entre el 18% y el 23% el AUC de ambos, pero no alteró su farmacodinámica. El propranolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética de la fluvastatina.
Warfarina
Se ha demostrado que la administración concomitante de propranolol y warfarina aumenta la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina.
Farmacodinámica y efectos clínicos
Hipertensión
En un estudio retrospectivo y no controlado, 107 pacientes con presión arterial diastólica de 110 a 150 mmHrecibieron propranolol 120 mg t.i.d. durante al menos 6 meses, además de diuréticos y potasio, pero sin ningún otro agente hipertensivo. El propranolol contribuyó al control de la presión arterial diastólica, pero no puede determinarse la magnitud del efecto del propranolol sobre la presión arterial.
Se realizaron cuatro estudios cruzados, aleatorizados y a doble ciego en un total de 74 pacientes con hipertensión leve o moderadamente grave tratados con Inderal LA 160 mg una vez al día o propranolol 160 mg administrado una vez al día o en dos dosis de 80 mg. Tres de estos estudios se realizaron durante un periodo de tratamiento de 4 semanas. Un estudio se evaluó tras un periodo de 24 horas. Inderal LA fue tan eficaz como el propranolol en el control de la hipertensión (frecuencia del pulso, presión arterial sistólica y diastólica) en cada uno de estos ensayos.
Angina Pectoris
En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 32 pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 32 y 69 años, con angina estable, se administró propranolol 100 mg t.i.d. fue administrado durante 4 semanas y demostró ser más eficaz que el placebo en la reducción de la tasa de episodios de angina y en la prolongación del tiempo total de ejercicio.
Doce pacientes varones con angina de pecho moderadamente grave fueron estudiados en un estudio cruzado a doble ciego. Los pacientes fueron asignados al azar a Inderal LA 160 mg diarios o a propranolol convencional 40 mgcuatro veces al día durante 2 semanas. Se permitió el uso de comprimidos de nitroglicerina durante el estudio. Se registraron la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los ECG durante las pruebas de ejercicio en cinta rodante. Inderal LA fue tan eficaz como el propranolol convencional en cuanto a la frecuencia cardíaca durante el ejercicio, la presión arterial sistólica y diastólica, la duración del dolor anginoso y la depresión del segmento ST antes o después del ejercicio, la duración del ejercicio, la tasa de ataques de angina y el consumo de nitroglicerina.
En otro ensayo doble ciego, aleatorizado y cruzado, se evaluó la eficacia de propranolol LA 160 mg diarios y de propranolol convencional 40 mg cuatro veces al día en 13 pacientes con angina. Se registraron los ECG mientras los pacientes hacían ejercicio hasta que se desarrollaba la angina. Inderal LA fue tan eficaz como el propranolol convencional para la cantidad de ejercicio realizado, la depresión del segmento ST, el número de ataques de angina, la cantidad de nitroglicerina consumida, las presiones sanguíneas sistólica y diastólica y la frecuencia cardíaca en el momento de reanudar el ejercicio.
Migraña
En un estudio cruzado de 34 semanas, controlado con placebo, de 4 periodos, con una secuencia de tratamiento doblemente aleatoria, 62 pacientes con migraña recibieron propranolol 20 a 80 mg 3 o 4 veces al día. El índice de unidad de dolor de cabeza, un compuesto del número de días con dolor de cabeza y la gravedad asociada del dolor de cabeza, se redujo significativamente en los pacientes que recibieron propranolol en comparación con los que recibieron placebo.
Estenosis subaórtica hipertrófica
En una serie no controlada de 13 pacientes con síntomas de clase 2 o 3 de la New York Heart Association (NYHA) y estenosis subaórtica hipertrófica diagnosticada en un cateterismo cardíaco, se administró propranolol por vía oral 40-80 mg t.i.d. y se realizó un seguimiento de los pacientes hasta 17 meses. El propranolol se asoció a una mejora de la clase de la NYHA en la mayoría de los pacientes.