9.6 El epitelio como diana terapéutica
Como actor central en la patogénesis de la EPOC, el epitelio es una diana importante para un nuevo tratamiento de la EPOC. El panorama terapéutico actual para la EPOC incluye broncodilatadores inhalados, corticosteroides inhalados (ICS) e inhibidores orales de la PDE4. Estas terapias han demostrado reducir las exacerbaciones, mejorar la tolerancia al ejercicio y aumentar la calidad de vida. Sin embargo, en el momento de escribir este artículo, ninguna de las terapias mencionadas ha demostrado disminuir el descenso del FEV1 o la mortalidad. Dirigirse al epitelio disfuncional y proteger el epitelio de un mayor daño es un componente importante del desarrollo de la terapéutica de la EPOC modificadora de la enfermedad.
Las directrices de tratamiento de la iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica recomiendan los broncodilatadores de acción prolongada como terapia de mantenimiento de primera línea en la EPOC. Esta clase de medicamentos incluye agonistas de los receptores β y antagonistas de los receptores muscarínicos. Aunque el mecanismo de acción principal de estos fármacos es estimular la relajación del músculo liso de las vías respiratorias, también se ha demostrado que tienen efectos secundarios sobre el propio epitelio. In vitro, el agonista beta de acción prolongada salmeterol alteró la respuesta del epitelio bronquial humano a la estimulación con IL-4 y TNF-α, al reducir la producción epitelial de citocinas y moléculas de adhesión . También se ha demostrado que los broncodilatadores utilizados actualmente tienen cierta actividad en la modulación de las vías del TGF-β. La vía del TGF-β ha suscitado mucho interés como objetivo terapéutico en la EPOC. Como se ha descrito anteriormente, la activación del TGF-β está integralmente implicada en el desarrollo de la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas y la hipersecreción de moco. Sin embargo, el uso de los inhibidores del TGF-β en la EPOC se ha abordado con precaución, ya que los efectos perjudiciales de la remodelación asociada al TGF-β en las vías respiratorias pueden equilibrarse con los efectos beneficiosos del TGF-β en la protección contra el enfisema . Sin embargo, tanto los β-agonistas como los antagonistas muscarínicos han demostrado reducir la inflamación neutrofílica dependiente del TGF-β . Además, se demostró que el β-agonista salmeterol activa el CFTR que puede ser disfuncional en la EPOC. Este efecto fue bloqueado por el aumento de la actividad del TGF-β, lo que sugiere de nuevo un beneficio potencial de la inhibición del TGF-β junto con las terapias actuales. En cuanto a la reducción de la EMT asociada al TGF-β, los antagonistas muscarínicos han demostrado tener actividad en esta área . Más recientemente, los antibióticos macrólidos, como la azitromicina, se han empleado en pacientes con exacerbaciones frecuentes y, además de las propiedades antiinflamatorias, también pueden ejercer un efecto terapéutico en parte a través de la reducción de la EMT y la producción de mucosa. Otro pilar del tratamiento de la EPOC son los CSI. Los glucocorticoides actúan para reducir las vías inflamatorias, mediante la supresión de los genes proinflamatorios. Aunque en otras enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, como el asma, este enfoque puede ser muy eficaz, en la EPOC el proceso inflamatorio es en gran medida resistente a los esteroides. Esto puede explicar la falta de modificación de la enfermedad con el tratamiento con esteroides. En parte, se cree que esta «resistencia a los esteroides» es secundaria a la reducción de la HDAC2 inducida por el estrés oxidativo a través de la vía de la fosfoinositida 3-cinasa d (PI3Kd). La HDAC2 es una desacetilasa crucial que, en respuesta a la estimulación de los receptores de glucocorticoides, actúa en el núcleo para disminuir la expresión de genes diana proinflamatorios. Los niveles de HDAC2 disminuyen con la progresión de la EPOC y en respuesta a la exacerbación asociada al virus. Esta reducción de la eficacia de HDAC2 puede revertirse en parte mediante el tratamiento con las terapias existentes. La teofilina, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), se ha utilizado en el tratamiento durante más de 80 años y sigue siendo popular en todo el mundo como broncodilatador . Además de la actividad inhibidora de la PDE que provoca la broncodilatación a dosis más altas, se ha demostrado que la teofilina a dosis más bajas inhibe la PI3Kd de forma independiente de la PDE y, por tanto, potencia la actividad de la HDAC2 . En un pequeño ensayo, se demostró que la teofilina en dosis bajas, cuando se administraba junto con dosis bajas de CSI, reducía los índices de inflamación y aumentaba el FEV1 en una cohorte de pacientes con EPOC. En la actualidad se están llevando a cabo ensayos de mayor envergadura para evaluar si las combinaciones de esteroides y dosis bajas de teofilina serán una estrategia eficaz para revertir la resistencia a los glucocorticoides . El desarrollo de fármacos con inhibidores de la PI3Kd es un área activa de desarrollo. Con esta terapia, se espera que, al revertir la inactividad proinflamatoria de la HDAC2, pueda disminuirse el profundo proceso inflamatorio de la EPOC y restablecerse la capacidad de los glucocorticoides para alterar este proceso. También se ha intentado atacar directamente las vías inflamatorias y los mediadores inflamatorios secretados e iniciados por el epitelio respiratorio. Las áreas que se están investigando actualmente para su tratamiento en la EPOC son los inhibidores de NF-κβ, los inhibidores de p38 MAPK y los inhibidores de JAK. Los intentos de bloquear diversas citocinas y quimiocinas han incluido la terapia anti-TNF y anti-I-1, cuyos esfuerzos hasta ahora han sido ineficaces y/o se han visto obstaculizados por graves efectos secundarios, y la inhibición del receptor de quimiocinas de neutrófilos CXCR2 .
Además de intentar reducir la remodelación de las vías respiratorias asociada al TGF-β, también ha habido otras áreas de investigación de las vías que pueden disminuir la remodelación de las vías respiratorias pequeñas y la hipersecreción mucosa. La vía del EGFR se ha investigado ampliamente en cuanto al papel del EGFR en la hipersecreción mucosa. Se han realizado ensayos sobre la inhibición del EGFR, pero desgraciadamente se han visto limitados por los efectos secundarios en las dosis que eran eficaces para reducir las reservas de moco. Los agonistas de PPAR-γ, como la rosiglitazona, están actualmente aprobados para su uso en la diabetes y han demostrado ser prometedores para su uso en la EPOC. Se ha demostrado que estos agentes reducen la secreción mucosa y la fibrosis en un modelo de lesión pulmonar inducida por bleomicina, y también tienen efectos antiinflamatorios prometedores. Aunque estos fármacos aún no se han probado en la EPOC, presentan una oportunidad apasionante en esta enfermedad.