El tumor en la amígdala del hombre era del tamaño de un huevo; sobresalía del cuello y tapaba tanto la garganta que apenas podía tragar. Demacrado y débil, nadie tenía muchas esperanzas de que sobreviviera. Por ello, inyectarle deliberadamente una bacteria que le provocaría ampollas en la piel y le subiría la temperatura podría haber sonado como una cruel forma de tortura. Pero William Coley, el cirujano que blandía la jeringa, esperaba que fuera su salvación. Efectivamente, en los meses siguientes a la inyección, en mayo de 1891, el tumor del paciente empezó a desaparecer, y en octubre ya había desaparecido.1 El hombre vivió ocho años más antes de que el cáncer recayera y acabara matándolo.

Esta fue una de las primeras pruebas de que la estimulación del sistema inmunitario -en este caso provocando una infección- podría hacer que el cáncer retrocediera. En los años siguientes, Coley perfeccionó su técnica y afirmó que había curado a muchos más pacientes, aunque otros tuvieron dificultades para reproducir sus resultados y, tras su muerte en 1936, las toxinas de Coley fueron cayendo en el olvido. Hoy en día, sin embargo, la idea de aprovechar el sistema inmunitario para combatir el cáncer vuelve a estar en el candelero. Una serie de ensayos exitosos con fármacos basados en el sistema inmunitario, denominados inhibidores o bloqueadores de puntos de control -por no hablar de la recuperación del ex presidente estadounidense Jimmy Carter de un melanoma- ha hecho que se disparen las inversiones de las empresas farmacéuticas en este campo. La inmunoterapia también está en el centro de la iniciativa «Cancer MoonShot», lanzada recientemente en EE.UU., cuyo objetivo es encontrar una cura para el cáncer basada en una vacuna para el año 2020.

Un enemigo que cambia de forma

¿Está justificado este entusiasmo? La historia nos dice que el cáncer es un enemigo que cambia de forma, y las terapias moleculares -que antes se anunciaban como una bala de plata para el cáncer- han tenido menos éxito del que muchos esperaban inicialmente. Sin embargo, hay varias razones para pensar que las terapias basadas en el sistema inmunitario podrían dar mejores resultados. La primera es la memoria inmunológica, que significa que una vez que las células del sistema inmunitario se dedican a combatir un tumor, deberían seguir haciéndolo, incluso si el cáncer desaparece y vuelve a aparecer más adelante. El sistema inmunitario también es capaz de adaptarse a los cambios de sus enemigos a través de fenómenos como la propagación de epítopos, en la que las células inmunitarias se diversifican para atacar múltiples objetivos, además del que empezaron. «Esto significa que, aunque las células tumorales evolucionen y surjan subclones, es posible que la respuesta inmunitaria siga reconociéndolos», afirma Peter Johnson, catedrático de Oncología Médica de la Universidad de Southampton y jefe clínico de Cancer Research UK. «La aparición de resistencias es un problema para las terapias moleculares».

El interés moderno por aprovechar el sistema inmunitario ha ido creciendo desde la década de 1980, cuando los experimentos con ratones revelaron que era posible inmunizarlos contra el desarrollo de un tipo concreto de tumor, si las células cancerosas se mutaban primero exponiéndolas a la radiación o a sustancias químicas.2 Antes de esto, muchos científicos habían asumido que las células cancerosas eran demasiado similares a nuestras propias células para que el sistema inmunitario las reconociera. Uno de los principales problemas parece ser la transformación de este reconocimiento inicial de las células cancerosas en un ataque inmunológico en toda regla contra ellas.

El surgimiento de los anticuerpos monoclonales

Un punto de inflexión importante fue el desarrollo de los anticuerpos monoclonales, que pueden ser criados contra una proteína de interés y luego fabricados en grandes cantidades. Uno de los primeros anticuerpos monoclonales disponibles fue el rituximab, que se une a una molécula llamada CD20 en la superficie de las células inmunitarias llamadas células B y las destruye. Dado que las células B disfuncionales son la causa de muchos linfomas y leucemias, es una forma excelente de eliminarlas del organismo. «Desde el momento en que se introdujo el rituximab como tratamiento generalizado para el linfoma, hemos observado un descenso de las tasas de mortalidad», afirma Johnson. Pronto le siguieron otros anticuerpos monoclonales para tratar diversos tipos de cáncer, como el trastuzumab (Herceptin) y el bevacizumab (Avastin). Sin embargo, el cambio realmente importante en este campo -y el que está generando toda la expectación- fue el uso de anticuerpos para atacar, no las células tumorales en sí, sino los propios procesos de control del sistema inmunitario.

Sacando los frenos

Debido a su poder destructivo, el sistema inmunitario ha desarrollado todo un repertorio de procesos de regulación para garantizar que sólo se libere todo su poder en las circunstancias adecuadas. «Es un poco como conducir un coche con un pie en el acelerador y otro en el freno al mismo tiempo; existen todos estos controles y equilibrios, que hacen que la respuesta inmunitaria pueda aumentar o disminuir de forma controlada», afirma el Dr. John Maher, profesor titular de Inmunología Clínica en el King’s College de Londres.

Muchas de estas interacciones adoptan la forma de apretones de manos moleculares entre las proteínas de las superficies de diferentes células inmunitarias, o incluso del propio tumor. Por ejemplo, las células T poseen una proteína llamada PD-1 en su superficie, que interactúa con otra proteína que algunas células tumorales producen en abundancia llamada PD-L1. Cuando se produce este apretón de manos, se aplica un freno a las células T, animándolas a no disparar, en lugar de atacar al tumor.

Pembrolizumab -el fármaco al que Jimmy Carter atribuye su recuperación del melanoma- se denomina bloqueador de puntos de control. Se une a PD-1 y lo bloquea, frenando de forma efectiva a las células T y permitiéndoles organizar una respuesta eficaz contra el cáncer.

Sólo un poco por detrás de los bloqueadores de puntos de control en términos de desarrollo están los anticuerpos diseñados para activar respuestas inmunitarias específicas, como los dirigidos a CD40 en las células presentadoras de antígenos (APC). Las APC se encargan de mostrar a los linfocitos T las proteínas concretas (denominadas antígenos) contra las que deben reaccionar, iniciando así las respuestas inmunitarias; los anticuerpos que se unen a CD40 parecen activar las APC.

Sin embargo, estas terapias basadas en anticuerpos no son una panacea. Por ejemplo, los bloqueadores de puntos de control parecen ser más eficaces en los cánceres que tienen una alta carga mutacional (es decir, muchos cambios en el ADN), como el cáncer de piel o de pulmón, que a menudo surgen después de los daños causados por la luz ultravioleta o los carcinógenos, pero incluso entonces, sólo alrededor del 20-30% de las personas responden a ellos. «La triste realidad es que los bloqueadores de puntos de control no funcionan en la mayoría de los pacientes, por lo que sigue habiendo una enorme necesidad insatisfecha de enfoques adicionales», afirma Maher.

Una respuesta combinada

Una de estas aproximaciones implica un rediseño fundamental de las células T. Una vez puestas en marcha, las células T son asesinas del cáncer muy eficaces, pero los tumores han desarrollado muchas formas de esconderse de ellas. Los anticuerpos, en cambio, son muy buenos para localizar los tumores, pero no tanto para destruirlos. Las células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) son un híbrido de ambas: Células T que los investigadores han extraído de la sangre de un paciente y a las que se les han dado las instrucciones genéticas para que produzcan anticuerpos contra el cáncer, además de su receptor de células T habitual. Algunas de ellas también contienen elementos de señalización adicionales, que amplifican la respuesta de la célula T una vez que se une a su objetivo. A continuación, estas células T CAR se inyectan en el paciente y se dejan que hagan su trabajo.

La elección de la diana molecular correcta es crucial: si se equivoca, las células T empezarán a atacar el tejido sano. Pero encontrar objetivos que sólo se expresen en las células cancerosas es difícil, porque las células cancerosas proceden de nuestro propio tejido. El mayor éxito hasta la fecha es el de las células T CAR diseñadas para reconocer una molécula llamada CD19, que se expresa tanto en las células B malignas como en las sanas. Un estudio piloto realizado en tres pacientes con leucemia linfoblástica crónica avanzada a los que se inyectaron estas células demostró que, en efecto, podían perseguir y destruir sus objetivos y generar una población de células de memoria que podrían destruir las células cancerosas si volvían a aparecer.3 Sin embargo, hay un problema: también destruyen las células B sanas. Eso no es un problema, porque podemos replicar su función principal dando a los pacientes una terapia de sustitución de anticuerpos; sin embargo, esto no sería tan fácil con los tumores que afectan a otros tejidos, como el hígado o el cerebro.

Limitaciones del objetivo

«El Santo Grial de las células T CAR es la identificación de las moléculas diana que se expresan en una proporción considerable de tumores o leucemias, y que no pueden detectarse en la superficie de las células sanas», dice Maher. «Pero esa es una lista muy, muy corta». Otro posible obstáculo al que se enfrentan los investigadores que desarrollan células T CAR es la posibilidad de que las células cancerosas muten, de modo que dejen de expresar el objetivo de la célula T. En un intento de combatir esto, el grupo de Maher está desarrollando células T que reconocerán todo un grupo de proteínas llamado familia ErbB, que está implicado en varios tipos de cáncer. «Se trata de un conjunto de ocho dianas diferentes, lo que dificulta que el tumor se limite a eliminar una de ellas», afirma Maher. Las proteínas ErbB también son producidas por las células sanas, pero Maher lo evita inyectando las células T directamente en el tumor en lugar de en la sangre. Su equipo está llevando a cabo un estudio de seguridad en pacientes terminales con cáncer de cabeza y cuello. No cabe duda de que las células T CAR son un medio extraordinariamente inteligente de manipular el sistema inmunitario, pero no es tan seguro que lleguen a convertirse en una terapia oncológica generalizada. «Estamos viendo una eficacia tremenda en la leucemia linfoblástica aguda, lo que ha causado un gran entusiasmo», dice Maher. «Sin embargo, se trata de un tratamiento muy tóxico».

Medidas preventivas

La ingeniería de las células inmunitarias de cada paciente es también extremadamente laboriosa y, por tanto, costosa. Mucho mejor sería encontrar una forma de evitar que los cánceres se desarrollen en primer lugar. Por un lado, es más fácil organizar una respuesta inmunitaria contra un tumor cuando está en su infancia, antes de que haya crecido un tejido de soporte llamado estroma, que lo protege en gran medida del sistema inmunitario. «Los tumores sólidos levantan una enorme muralla a su alrededor a medida que crecen», afirma Maher.

Ya existe una vacuna preventiva contra el cáncer. La vacuna contra el VPH se dirige a las proteínas producidas por el virus del papiloma humano, la principal causa de cáncer de cuello de útero en todo el mundo. Otros virus, como el de Epstein-Barr y el de la hepatitis B, también están asociados a ciertos tipos de cáncer, pero la mayoría se desarrollan como resultado de mutaciones genéticas, lo que hace que encontrar un objetivo para la vacuna sea algo más difícil. «La dificultad estriba en que si no hay virus, no hay nada extraño que el sistema inmunitario pueda reconocer», afirma el profesor Roy Bicknell, jefe del Grupo de Angiogénesis de Cancer Research UK en la Universidad de Birmingham.

La historia nos dice que el cáncer es un enemigo que cambia de forma, y que las terapias moleculares han tenido menos éxito del que muchos esperaban inicialmente

Una aproximación podría consistir en atacar las proteínas mutadas que impulsan el crecimiento de las células cancerosas, como la proteína KRAS, implicada en el 95% de los cánceres de páncreas. Pero estas proteínas suelen encontrarse en el citoplasma de las células, en lugar de en su superficie. Las células inmunitarias pueden responder a ellas, pero lo harán contra pequeños fragmentos de la proteína, en lugar de contra toda ella. Esto significa dirigirse a las células T, en lugar de a las células B productoras de anticuerpos, como hacen las vacunas convencionales. «Las células T pueden ver pequeños cambios en la proteína dentro de la célula; los anticuerpos sólo ven una proteína entera», explica la profesora Elizabeth Jaffee, subdirectora del Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (EE UU).

Está desarrollando una vacuna preventiva contra el cáncer basada en la Listeria , una bacteria que crece y se replica en el interior de las células humanas, utilizándola para hacer llegar proteínas como el KRAS mutado a las células presentadoras de anticuerpos que muestran fragmentos de proteínas a las células T. Este tipo de enfoque podría funcionar para los cánceres que están fuertemente asociados a una mutación específica, como el cáncer de páncreas. Pero para muchos cánceres es mucho más difícil adivinar cuál puede ser la mutación, por lo que es poco probable que dé lugar a una vacuna universal contra el cáncer.

Atacar el sistema de apoyo

Pero eso aún podría ser posible. En lugar de cuestionar qué mutaciones podrían surgir algún día en el cuerpo y vacunar contra ellas, Roy Bicknell está centrando sus esfuerzos en algo que todos los tumores sólidos necesitan para crecer: un suministro de sangre. «Sabemos que los vasos sanguíneos de los tumores son estructural y genéticamente muy diferentes de los de los tejidos sanos», afirma. Por ejemplo, ha identificado cuatro proteínas muy expresadas en los vasos sanguíneos de los tumores sólidos. Estas mismas proteínas también las producen los embriones humanos cuando empiezan a crear un sistema vascular, pero no parece que las produzcan los adultos sanos. «Eso significa potencialmente que podemos atacarlas», afirma Bicknell.

Su equipo ha estado desarrollando células T CAR contra una de estas proteínas, llamada CLEC14a. Pero también está trabajando en una vacuna preventiva que podría destruir cualquier vaso sanguíneo que un tumor incipiente comience a crecer, deteniéndolo así en su camino. Hasta ahora han demostrado que esto es posible en ratones.4 «Hemos demostrado que si se vacuna a los ratones contra los vasos del tumor, se obtiene un fuerte efecto antitumoral», afirma Bicknell.

El verdadero reto de ésta, y de otras vacunas preventivas contra el cáncer, será demostrar que funcionan en humanos. La mayoría de los cánceres tardan décadas en desarrollarse; si se vacunara a los sujetos ahora, habría que esperar mucho tiempo para saber si la vacuna ha prevenido realmente algún cáncer.

Desafío de la luna

Describir el objetivo de curar el cáncer con el sistema inmunitario como un «tiro a la luna» es un eufemismo. Los retos son múltiples, y si alguna vez lo conseguimos es probable que sea el resultado de una combinación de enfoques -no todos inmunológicos- más que de uno solo. Pero William Coley tenía razón en una cosa: con el estímulo adecuado, nuestro cuerpo tiene la capacidad de rechazar el cáncer. Sólo tenemos que aprender la intrincada secuencia de botones que hay que pulsar.

Este artículo ha sido escrito por Linda Geddes como parte del informe de la BSI «60 años de inmunología: pasado, presente y futuro». Este artículo está bajo licencia Creative Commons Attribution-NoDerivative Licence (CC BY-ND 4.0). Es posible que sea necesario obtener permisos adicionales de los propietarios de las licencias de las imágenes.