Inhibición de la Janus Kinase 3: Tofacitinib
Las Janus quinasas (JAKs) son tirosina quinasas citoplasmáticas que participan en la señalización de una amplia gama de receptores de la superficie celular, particularmente miembros de la familia de la cadena gamma común de receptores de citoquinas (cγ). Hay cuatro JAK de mamíferos: JAK 1, 2, 3 y tirosina quinasa 2. La activación de las JAK por la interacción ligando-receptor da lugar a la señalización a través de la fosforilación de los receptores de citoquinas y la creación de sitios de acoplamiento para las proteínas de señalización conocidas como transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT).7 Las JAK catalizan la fosforilación de STAT, lo que facilita la dimerización de STAT, el transporte al núcleo y, en última instancia, la regulación de la expresión y la transcripción de genes.7,8
A diferencia de la expresión ubicua de otros subtipos de JAK, la JAK 3 tiene una distribución tisular restringida y se encuentra principalmente en las células hematopoyéticas y se asocia de forma exclusiva con la cadena cγ.9 La importancia de esta vía puede demostrarse por el hecho de que los ratones y los seres humanos con ausencia o mutación genética en la subunidad cγ o en la JAK 3 expresan defectos en el desarrollo linfoide que dan lugar a un fenotipo de síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.10
CP-690,550, o tofacitinib, es un JAK 3 sintético disponible por vía oral. Se han publicado los resultados de un estudio piloto de fase IIa de 6 meses de duración en el que se compararon dos dosis de tofacitinib (15 mg y 30 mg dos veces al día) con tacrolimus en receptores de aloinjertos renales de novo.11 La dosis de tacrolimus se ajustó para alcanzar un valor mínimo de 12 horas de 7 a 14 ng/mL durante los primeros 3 meses y de 5 a 12 ng/mL durante los meses 4 a 12. Todos los sujetos recibieron la inducción del antagonista del receptor de la IL)-2, mofetil micofenolato (MMF) y corticosteroides. A los 12 meses, en comparación con el tacrolimus, los sujetos inscritos en el grupo de dosis alta de tofacitinib (T-30) experimentaron una tasa significativamente mayor de nefropatía por el virus BK (20%) y de enfermedad por citomegalovirus (CMV) (21,1%). En comparación, la tasa de nefropatía por el virus BK y de enfermedad por CMV a los 12 meses en los pacientes tratados con tacrolimus fue del 0%. En consecuencia, el protocolo del estudio se modificó una vez finalizada la inscripción, de modo que los sujetos que recibieron T-30 se sometieron a la interrupción del MMF y a una reducción más rápida de los esteroides. Posiblemente como resultado de estos cambios, la incidencia de rechazo agudo probado por biopsia (BPAR) a los 6 meses fue del 5,3%, 21,1% y 4,8% para tofacitinib (T-15), T-30 y tacrolimus a dosis bajas, respectivamente.
Los datos cardiometabólicos de tofacitinib fueron mixtos. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) a los 6 meses fue similar en los tres grupos; sin embargo, la TFGe del estudio de extensión a los 12 meses fue de 83,6, 77,6 y 73,3 mL/min para T-15, T-30 y tacrolimus, respectivamente. En el mes 12 no hubo diferencias entre los tres grupos en cuanto a la concentración de hemoglobina o en la incidencia de diabetes mellitus de nueva aparición tras el trasplante (NODAT). Los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos aumentaron en los grupos T-15 y T-30 hasta un 34% y un 44%, respectivamente, en comparación con el grupo de tacrolimus hasta el mes 12. A los 12 meses, la media de la presión arterial sistólica en todos los grupos se redujo con respecto al valor inicial antes del trasplante. La disminución media ± DE de la presión arterial sistólica con respecto al valor inicial de tacrolimus (-17,1 ± 30,5 mm Hg) fue mayor que la de T-15 (-11,6 ± 30,6 mm Hg) y T-30 (-11,2 ± 20,0 mm Hg).
Dados los resultados alentadores con el régimen T-15, se realizó un ensayo de fase IIb para evaluar la eficacia de dos estrategias de dosificación diferentes de tofacitinib en comparación con un régimen basado en ciclosporina.12 Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 a uno de los dos regímenes de tofacitinib o de ciclosporina. El grupo 1, el grupo de tofacitinib más intensivo (MI), recibió T-15 durante los meses 1 a 6 y luego tofacitinib 10 mg dos veces al día (T-10) durante los meses 7 a 12. El grupo 3, el grupo de tofacitinib menos intensivo (LI), recibió T-15 durante los meses 1 a 3, seguido de T-10 durante los meses 4 a 12. El grupo 3 recibió el comparador activo ciclosporina. Los tres grupos también recibieron ácido micofenólico (AMP) y esteroides, así como basiliximab (un antagonista del receptor de la IL-2) de inducción. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la incidencia del primer BPAR clínico en el mes 6, definido como un episodio de BPAR con un aumento de la creatinina sérica igual o superior a 0,3 mg/dL y del 20% o más con respecto al valor basal anterior a la inyección. El otro criterio de valoración primario fue la TFG medida en el mes 12.
En total se aleatorizaron 331 pacientes y 322 recibieron el tratamiento del estudio (106 en MI, 107 en LI y 109 en ciclosporina). El criterio de valoración primario de eficacia de la incidencia de BPAR clínico a los 6 meses cumplió los criterios de no inferioridad tanto para MI como para LI en comparación con ciclosporina (11,4% y 7,1% frente a 9,0%). También hubo una tasa de incidencia similar de BPAR total a los 6 y 12 meses, siendo MI y LI no inferiores a la ciclosporina (Tabla 95-2). Además, la media de la TFG medida a los 12 meses (TFGm) fue significativamente mejor para ambos grupos de tofacitinib en comparación con ciclosporina: 64,6 mL/min, 64,7 mL/min y 53,9 mL/min para MI, LI y ciclosporina, respectivamente (P < .05 MI/LI frente a ciclosporina).
Desde el punto de vista cardiometabólico, la incidencia de NODAT a los 12 meses fue menor en ambos grupos de tofacitinib en comparación con ciclosporina: 9,9%, 9,3% y 20,8% para MI, LI y ciclosporina, respectivamente. En el mes 12, los niveles de colesterol total en suero y de colesterol LDL eran similares en los pacientes tratados con MI (195 mg/dl y 111 mg/dl, respectivamente) y con ciclosporina (194 mg/dl y 108 mg/dl, respectivamente). En el mes 12, los niveles de colesterol total en suero y de colesterol LDL eran más altos en el grupo de LI (209 mg/dL y 115 mg/dL, respectivamente) en comparación con la ciclosporina; sin embargo, los agentes hipolipemiantes se utilizaron con menos frecuencia en el grupo de LI. Por último, un mayor número de pacientes tratados con ciclosporina tenían hipertensión en estadio 1 o superior en el mes 12 en comparación con MI o LI (MI, 35,6%; LI, 33,9%; ciclosporina, 41,6%).
El perfil de seguridad tendió a favor de los pacientes tratados con ciclosporina. En concreto, las infecciones graves fueron significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con MI en comparación con los tratados con ciclosporina (44,5% frente a 32,8%; P < .001) y fueron numéricamente más altas en los pacientes tratados con LI (37%; P = no significativa ). La enfermedad por CMV se produjo en el 19,5%, 13,3% y 4,5% de los pacientes tratados con MI, LI y ciclosporina, respectivamente (P < .05 MI/LI frente a ciclosporina), mientras que la infección por el virus BK se produjo en el 14,2%, 17,8% y 5,5% de los pacientes tratados con MI, LI y ciclosporina, respectivamente. También hubo una tendencia no estadísticamente significativa hacia tasas más altas de nefropatía por BK en los pacientes tratados con tofacitinib (MI y LI, 2,6% y 3,9%, respectivamente) en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina (1,1%).
La incidencia de neoplasias malignas fue mayor en los pacientes tratados con MI frente a los tratados con ciclosporina (5,7% frente a 0,9%), pero fue similar a la de ciclosporina cuando se comparó con los pacientes tratados con LI (0,9%). El trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLP) también fue más frecuente en los pacientes tratados con tofacitinib. No se produjo ningún caso de PTLD en los pacientes tratados con ciclosporina, en comparación con dos y un caso en los pacientes tratados con MI y LI, respectivamente. Además, se produjeron dos casos más de PTLD después del mes 12 en el grupo tratado con MI. Entre los cinco pacientes que desarrollaron PTLD, cuatro eran seropositivos al virus de Epstein-Barr (VEB) en el momento del trasplante, lo que sugiere que, a diferencia de los ensayos con belatacept, la seronegatividad al VEB no aumentó el riesgo de PTLD. Además, los cinco casos de PTLD se asociaron con una concentración media ponderada en el tiempo de tofacitinib por encima de la media a las 2 horas después de la dosis.
Aunque tofacitinib es una alternativa prometedora a un régimen basado en ICN, la ventana terapéutica óptima aún está por determinar. Cabe señalar que tofacitinib se ha estudiado ampliamente y ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide por la FDA13 y se está estudiando más a fondo en otras enfermedades autoinmunes. Dado que tofacitinib está disponible, podría utilizarse fuera de etiqueta en forma de dosis bajas (5 mg dos veces al día) como alternativa a los ICN en el trasplante de hígado en pacientes que no toleran ningún otro fármaco inmunosupresor.