Mecanismo de acción

La biosíntesis de la dopamina se produce siguiendo la misma secuencia enzimática que la norepinefrina (NE). De hecho, la DA es un precursor en la síntesis de la NE (ver Figura). El primer paso de la síntesis de DA es limitante y consiste en la conversión de L-tirosina en L-DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TH). Esta conversión requiere oxígeno, un cofactor de hierro y tetrahidrobiopterina (BH4 o THB), y da lugar a la adición de un grupo hidroxilo al anillo aromático para formar L-DOPA. Esta molécula se convierte posteriormente en DA mediante la L-aminoácido aromático descarboxilasa, lo que implica la eliminación del grupo carboxilo. Una vez sintetizada, la DA es transportada a las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) hasta las terminales sinápticas.

Si un individuo consume regularmente L-tirosina en abundancia, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, al igual que la L-DOPA. Pero su utilidad está restringida espacialmente porque la DA no puede cruzar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, si los niveles de L-tirosina son bajos, la L-fenilalanina puede ser convertida en L-tirosina por la fenilalanina hidroxilasa.

Después de la liberación de DA en el espacio sináptico, interactúa con varios receptores en los terminales pre y postsinápticos causando excitación o inhibición neuronal en la neurona objetivo. Existen dos familias completas de receptores de DA compuestas por cinco isoformas diferentes, cada una de las cuales afecta a diferentes vías de señalización intracelular. Ambas familias de receptores de dopamina, D1 y D2, son por definición receptores acoplados a proteínas G, pero la clase de receptor D1 provoca la despolarización de la neurona, mientras que los receptores D2 inhiben el disparo neuronal.

Una vez en la hendidura sináptica, la DA es transportada de vuelta a la neurona presináptica a través de los transportadores de DA (DAT) para su reenvasado o puede permanecer en el espacio extracelular para ser captada por las células gliales o metabolizada por la membrana celular. La DA puede ser metabolizada extraneuronalmente por la catecol-o-metiltransferasa (COMT) a 3-metiramina (3-MT), mientras que la monoamina oxidasa-B (MAO-B) metabolizará rápidamente la 3-MT a ácido homovanílico (HVA). Alternativamente, puede someterse a un metabolismo en el interior del citoplasma, donde la acción dual de la MAO-A y la aldehído deshidrogenasa (ALDH) convertirá la DA en el ácido fenólico 3, 4-dihidroxifenilacético (DOPAC).

Dada esta compleja secuencia, la modulación de la dopamina puede producirse a varios niveles, como la neurona completa, sus proyecciones o el circuito neuronal a lo largo del sistema nervioso. Asimismo, durante la síntesis de DA (regulación transcripcional, traslacional y postraduccional), el empaquetamiento sinaptosómico (regulación de la VMAT, transporte de la vesícula a la sinapsis), la liberación de DA (despolarización neuronal, señalización del calcio, fusión de la vesícula), y a través de la recaptación y el metabolismo mediante la regulación de las enzimas respectivas y su localización espacial en relación con su sustrato.

Como se ha indicado anteriormente, la acción sistémica de la DA está sujeta a la mediación de varios receptores (D1, D2, D3, D4 y D5) y de los receptores alfa y beta-adrenérgicos. Estos receptores acoplados a G se agrupan generalmente como D1 o D2, principalmente sobre la base de sus funciones bioquímicas tradicionales que muestran que la dopamina puede modular la actividad de la adenil ciclasa. Sin embargo, basándose en su estructura molecular, sus propiedades bioquímicas y sus funciones farmacológicas, los receptores DA se clasifican a su vez como clase D1 (D1 y D5) o clase D2 (D2, D3, D4).

La activación de los receptores D1 en el músculo liso, el túbulo renal proximal y el conducto colector cortical aumenta la diuresis. Los receptores D2 se localizan presinápticamente en los nervios renales y dentro de los glomérulos y la corteza suprarrenal. La activación de estos nervios provoca una disminución de la excreción renal de sodio y agua. La apomorfina es un agonista de los receptores DA y puede tener una activación similar en estos receptores DA. Los receptores adrenérgicos también se unen a la DA aumentando la contracción del músculo liso arterial y la conductividad del nodo sinoauricular cardíaco, lo que explica sus beneficios terapéuticos cardíacos.

Aunque la barrera hematoencefálica restringe específicamente el transporte de DA desde la circulación sistémica hasta el sistema nervioso central, investigaciones posteriores han permitido descubrir su papel central en la conducta de búsqueda de recompensa, en la que su transmisión se incrementa notablemente. La investigación actual sobre la DA incluye cambios epigenéticos y su implicación en una serie de enfermedades psiquiátricas, como el abuso de sustancias y la adicción, la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención. En conjunto, estas enfermedades implican trastornos de las vías mesolímbicas y mesocorticales de la DA. Un efecto común de las drogas adictivas en el SNC es el aumento de la liberación de DA en el estriado, clásicamente asociado a una elevada actividad locomotora y a la estereotipia. El aumento de DA en el estriado es el resultado de proyecciones axónicas que surgen directamente de la pars compacta de la sustancia negra (SN) y del área tegmental ventral (VTA), respectivamente, que se proyectan al núcleo accumbens y a la amígdala, implicados en la estimulación de la recompensa y en la respuesta al miedo. Otro circuito DA, la vía tuberoinfundibular, es responsable principalmente de la regulación de la prolactina neuroendocrina de la hipófisis anterior, conocida por su papel como inductora de la lactancia, pero también tiene funciones menores en la homeostasis del agua/sal y la respuesta inmunitaria y la regulación del ciclo celular. La vía nigroestriada es la principal vía implicada en los déficits motores observados en la enfermedad de Parkinson. Esta vía comprende neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra (pars compacta) y se proyectan al estriado a través del haz medial del cerebro anterior, formando sinapsis con varias poblaciones neuronales en el putamen, el núcleo caudado, el globo pálido interno (GPi) y el núcleo subtalámico (STN), respectivamente. Esta elaborada red forma las conexiones aferentes de la sustancia negra con los circuitos implicados en el movimiento motor, es decir, los ganglios basales. En estos últimos, la DA desempeña una función fundamental en el control del movimiento motor y en el aprendizaje de nuevas habilidades motoras.