Patología bioquímica y genética
El péptido beta amiloide es un péptido de 42 aminoácidos y deriva de la proteína precursora, la proteína precursora beta amiloide (APP). La proteína precursora de la beta amiloide es una glicoproteína transmembrana que atraviesa la membrana una vez. El gen de la proteína precursora de beta amiloide se encuentra en el cromosoma 21. La proteína precursora de beta amiloide es escindida por la beta-secretasa y la gamma-secretasa para liberar el péptido beta amiloide que contiene 40 o 42 aminoácidos, denominados Ab 1-40 o Ab1-42, respectivamente. La beta secretasa actúa sobre las proteínas precursoras del beta amiloide para producir el terminal N y la gamma secretasa produce el terminal C del péptido. El péptido Ab 1-42, que es el principal péptido patógeno, es altamente hidrofóbico y tiende a agregarse en oligómeros y fibrillas. Los aminoácidos hidrofóbicos confieren la hidrofobicidad en el terminal C del péptido. Estas fibrillas se organizan en una hoja plegada beta y forman las placas amiloides que se observan en la tinción H y E convencional o en la tinción específica para amiloides. Investigaciones recientes sugieren que los oligómeros, más que las placas amiloides, son neurotóxicos y pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis.
Varias observaciones clínicas y genéticas apoyan la hipótesis de la cascada amiloide. Una de las observaciones iniciales de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano identificó un vínculo genético con la enfermedad. Los pacientes con síndrome de Down tienen una copia extra del cromosoma 21 y, por inferencia, tienen una producción excesiva de la proteína precursora beta amiloide. La mayoría de los pacientes con síndrome de Down tienen placas amiloides en el cerebro a los 30 años y desarrollan clínicamente la demencia de la enfermedad de Alzheimer a los 40 años, lo que sugiere un papel del exceso de proteína precursora de la beta amiloide o de su procesamiento en la enfermedad de Alzheimer. Las mutaciones en el propio gen de la proteína precursora de la beta amiloide, una de las primeras estudiadas en la enfermedad de Alzheimer familiar, representan entre el 10% y el 15% de la enfermedad de Alzheimer familiar. Otra mutación en las subunidades catalíticas del complejo gamma-secretasa, la enzima implicada en el procesamiento de la proteína precursora de la beta amiloide en un péptido beta amiloide, también causa la enfermedad de Alzheimer familiar. La presenilina 1 y 2 son las subunidades del complejo enzimático gamma-secretasa. La mutación del gen de la presenilina 1 es la causa más común de la enfermedad de Alzheimer familiar. El gen de la Presenilina 1 se encuentra en el cromosoma 14 y es responsable de hasta el 80% de los casos de enfermedad de Alzheimer familiar. Los investigadores creen que esta mutación provoca un exceso de producción de Ab 1-42 en lugar de Ab 1-40. El gen de la presenilina 2 está en el cromosoma 1.
Otro factor de riesgo genético bien establecido y que apoya la hipótesis de la cascada amiloide es el polimorfismo de la apolipoproteína E (ApoE). Existen tres isoformas de la proteína en la población codificadas por el gen de la ApoE; éstas son ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Los portadores del polimorfismo ApoE4 tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer esporádica en comparación con la población general. El riesgo también es mayor en aquellos con ApoE4 homocigoto en comparación con ApoE4 heterocigoto, lo que sugiere un riesgo dependiente de la dosis. Los estudios han mostrado una sólida correlación con el estado de portador del gen ApoE4 y la carga de placa amiloide tanto en pacientes con enfermedad de Alzheimer como en individuos cognitivamente normales. Entre las muchas funciones, la ApoE actúa como una chaperona implicada en la eliminación de las placas amiloides, y la isoforma ApoE4 parece ser una chaperona pobre que promueve la deposición de beta amiloide.