La actuación de Hamilton tocando la armónica en «Ridin’ Home» en el debut de Really 1977 fue en televisión y le siguió un papel importante como Lisa Rogers en la telenovela de máxima audiencia Secrets of Midland Heights (diciembre de 1979/enero de 1980). Su debut en la gran pantalla fue en el thriller TAG: The Assassination Game (1982) y, como resultado, fue incluida en la lista de los doce «Nuevos Actores Prometedores de 1982» en el Screen World, Vol. 34, de John Willis. También protagonizó la película de la CBS Country Gold junto a Loni Anderson y Earl Holliman.
Hamilton interpretó el papel principal en Los chicos del maíz (1984), basada en el cuento de terror de Stephen King. La película, que hizo 14 millones de dólares en la taquilla, fue rechazada por la crítica. El siguiente papel de Hamilton fue en Terminator (1984), junto a Michael Biehn. La película fue un inesperado y enorme éxito comercial y de crítica. Después de Terminator, Hamilton protagonizó Black Moon Rising, un thriller de acción con Tommy Lee Jones. Luego volvió a la televisión como estrella invitada en la serie de misterio Murder, She Wrote, obteniendo críticas favorables. A continuación, Hamilton actuó junto a Ron Perlman en la serie de televisión La Bella y la Bestia. La serie fue aclamada por la crítica y recibió nominaciones a los premios Emmy y Globo de Oro. Hamilton dejó la serie en 1989 y ésta terminó en 1990.
Hamilton volvió a la gran pantalla con Michael Caine en Mr. Destiny (1990) y con Terminator 2: Judgment Day (1991), la secuela de The Terminator. Esta última fue un éxito de taquilla, recaudando más de 500 millones de dólares, más que cualquier otra película de ese año. Hamilton se sometió a un intenso entrenamiento físico para acentuar la transformación del personaje desde la primera película. Su hermana gemela idéntica, Leslie Hamilton, fue la doble de Linda en Terminator 2. Hamilton recibió un MTV Movie Awards por su papel en la película como Mejor Interpretación Femenina y Mujer Más Deseada. Volvió a interpretar el personaje de Sarah Connor para la atracción del parque temático T2 3-D. Tras el éxito de la serie Terminator, fue presentadora de Saturday Night Live.
Volvió a la televisión en A Mother’s Prayer (1995) interpretando a una madre que pierde a su marido y es diagnosticada de SIDA. Por su interpretación en la película, coprotagonizada por Kate Nelligan y Bruce Dern, Hamilton recibió un premio CableACE a la mejor interpretación dramática y fue nominada a otro Globo de Oro en 1996. Ese mismo año, Hamilton rodó dos películas que se estrenaron con una semana de diferencia en 1997: Conspiración en la sombra con Charlie Sheen y Dante’s Peak con Pierce Brosnan. Conspiración en la sombra fracasó en la taquilla, pero Dante’s Peak recaudó 180 millones de dólares y fue uno de los mayores éxitos comerciales del año. Recibió un premio Blockbuster Entertainment por su actuación femenina en Dante’s Peak.
Desde entonces, Hamilton ha aparecido en las series de televisión Frasier (episodio de la cuarta temporada «Odd Man Out» como Laura) y According to Jim y ha hecho más películas para televisión, como On the Line, Robots Rising, Rescuers: Stories of Courage: Dos parejas, Punto último visto y El color del valor. Hamilton y su coprotagonista de La Bella y la Bestia, Ron Perlman, se reunieron en el drama posterior a la guerra de Vietnam Missing in America (2005).
En 2009, volvió a interpretar a Sarah Connor en Terminator Salvation, sólo con voz en off. En 2010, se unió al reparto de Chuck en el papel invitado recurrente de Mary Elizabeth Bartowski, una agente de la CIA y madre de Chuck y Ellie desaparecida hace tiempo. También apareció como estrella invitada en la serie de televisión por cable Showtime Weeds como la proveedora de marihuana del personaje principal de la serie (Mary-Louise Parker). En noviembre de 2011, narró el documental de terror Chiller The Future of Fear.
En 2013, Hamilton apareció como Acacia, una valquiria, en «Delinquents», un episodio de la tercera temporada de la serie de televisión Lost Girl, un papel que retomaría en dos episodios posteriores, «End of a Line» en la cuarta temporada, y «Sweet Valkyrie High» en la quinta. Posteriormente apareció en un papel recurrente en la serie de Syfy Defiance, a partir de la segunda temporada de ese programa. En 2019, retomó su papel de Sarah Connor en Terminator: Dark Fate, su primer papel protagonista como el personaje desde 1991, y también puso voz al personaje en el videojuego Gears 5.