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3.3. Investigación de la hemorragia posmenopáusica

De acuerdo con las directrices del Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE), tres de las pacientes de nuestra serie de casos que presentaban una hemorragia posmenopáusica, y que no recibían THS, fueron remitidas a atención secundaria para descartar un cáncer. Todas estas pacientes fueron atendidas en un plazo de 2 semanas en una clínica de ginecología, cumpliendo el objetivo nacional de derivación urgente.

Las pacientes en tratamiento con THS son más complejas, ya que puede ser difícil diferenciar entre un sangrado cíclico normal y uno irregular. El sangrado uterino o el manchado al iniciar la THS es común pero debería cesar después de 6 meses . Sin embargo, el NICE recomienda una derivación urgente para el sangrado posmenopáusico persistente o inexplicable después de la interrupción de la THS durante 6 semanas.

La Red de Directrices Intercolegiales de Escocia (SIGN) ofrece un algoritmo para la investigación del PMB (ver tabla 4). De acuerdo con estas directrices, las cuatro pacientes fueron sometidas a un examen pélvico para buscar cualquier causa benigna de sangrado, como ectropión cervical, pólipos o para levantar la sospecha de malignidad. Resulta valioso realizar una anamnesis exhaustiva en la que se identifiquen los factores de riesgo de cáncer de endometrio, como los antecedentes de anovulación crónica, obesidad, diabetes, uso de estrógenos o tamoxifeno y síndromes genéticos. Además, un examen con espéculo permite a los clínicos experimentados diagnosticar lesiones vulvares, vaginales y cervicales. Una anamnesis y una exploración minuciosas también pueden hacer sospechar de causas poco frecuentes de hemorragia vaginal, como los trastornos de la coagulación y la leucemia.

Según las recomendaciones de SIGN, la ETV fue la investigación de primera línea que se utilizó para las mujeres que presentaban un PMB en nuestra serie de casos. Su base de evidencia, conveniencia y ausencia de complicaciones la convierten en una investigación ideal para evaluar a las pacientes con mayor riesgo de cáncer. Cuando el endometrio es más grueso, el riesgo de patología, como la malignidad, aumenta, lo que justifica una investigación adicional. Mientras que las mujeres con un endometrio delgado pueden ser tranquilizadas y volver a ser llamadas para nuevas investigaciones sólo si el sangrado persiste . El establecimiento del valor de corte del grosor del endometrio equilibra la necesidad de identificar todas las patologías siniestras y minimiza el uso excesivo de recursos. Fijar el punto de corte en 3 mm garantiza una alta sensibilidad (100%), pero compromete la especificidad (25,8%) de la investigación, lo que da lugar a un número excesivo de pacientes investigadas. En la actualidad, en la práctica clínica se utilizan 4 mm, ya que se considera que ofrecen una sensibilidad (91,6%) y una especificidad (44,5%) óptimas.

Existen otras formas de ultrasonografía, como el doppler transvaginal, la tridimensional, la realzada con solución salina y la medición de la textura endometrial y el análisis de los márgenes. Sin embargo, los estudios no han demostrado sus ventajas sobre la ecografía transvaginal y actualmente no se recomiendan ni se utilizan en la práctica clínica rutinaria

La inspección directa y la toma de muestras de tejido endometrial se consideran el estándar de oro y la segunda línea de investigación en esta cohorte de pacientes. La práctica actual y las directrices de SIGN recomiendan el uso de dispositivos de biopsia endometrial para investigar más a fondo a las pacientes que se consideran de mayor riesgo de cáncer de endometrio. Convencionalmente se utilizaba el legrado por dilatación & para investigar las hemorragias anormales, pero ahora la evidencia apoya el uso de dispositivos de muestreo endometrial como el dispositivo Pipelle, utilizado en las cuatro pacientes de mi serie de casos. Tiene una tasa de detección del 99,6% para el cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas, así como una alta sensibilidad (81%) y especificidad (98%) para identificar la hiperplasia atípica. En resumen, la combinación de la ETV y la biopsia endometrial de Pipelle ofrece suficiente información diagnóstica para diagnosticar o descartar la enfermedad endometrial benigna y maligna.

Las pacientes en tratamiento con tamoxifeno tienen una incidencia de cáncer de endometrio de tres a seis veces mayor, y el NICE recomienda la derivación urgente de estas mujeres que se quejan de PMB. Se ha demostrado que el riesgo de cáncer y proliferación, debido al débil efecto estrogénico del tamoxifeno, aumenta con el aumento de la dosis y la duración del tratamiento. La paciente 3 de nuestra serie de casos, una mujer de 59 años que tomaba tamoxifeno, fue investigada más ampliamente mediante histeroscopia, además de una ecografía TV y una biopsia Pipelle. Esto está en consonancia con las directrices que sugieren que la histeroscopia con biopsia es preferible a la ETV, ya que la interpretación de la ultrasonografía se ve dificultada por el engrosamiento del endometrio en pacientes que toman tamoxifeno.

Tabla 4. Mujeres que presentan una hemorragia posmenopáusica (y que no toman tamoxifeno).

3.4. Hiperplasia endometrial

El diagnóstico de hiperplasia endometrial (EH) se realiza en aproximadamente el 10% de las mujeres que presentan PMB . La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la hiperplasia endometrial en tipos simples y complejos; cada tipo se clasifica a su vez en función de la presencia o ausencia de atipia nuclear. Las mujeres que presentan atipia (véase la figura 2) en la biopsia endometrial deben ser investigadas más a fondo, ya que aproximadamente el 50% tienen carcinoma endometrial concurrente. Además, el riesgo de progresión a cáncer aumenta en presencia de atipia (27,5% a los 9 años del diagnóstico), pero es mucho menor en el caso de la hiperplasia sin atipia (4,6% a los 9 años del diagnóstico) . Dada la probabilidad de una futura malignidad, se recomienda la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral en las mujeres posmenopáusicas con EH en presencia de atipia. En ausencia de células atípicas, las mujeres pueden ser manejadas con progestinas y biopsias seriadas cada 6 meses para asegurar la respuesta al tratamiento. Las progestinas más utilizadas son el acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona. Aunque las cuatro pacientes de nuestra serie de casos no tienen hiperplasia endometrial, se puede postular que si se hubieran encontrado células atípicas, el riesgo de malignidad y la necesidad de más investigaciones habría aumentado en las pacientes con endometrio proliferativo o secretor.

Figura 1. Una biopsia endometrial que muestra una hiperplasia endometrial simple, con glándulas endometriales distribuidas irregularmente y ampliamente separadas por un estroma hiperplásico.

Figura 2. Una biopsia endometrial que muestra una hiperplasia endometrial con células glandulares atípicas .

3.5. Patogénesis del endometrio proliferativo

Mi informe ha identificado a mujeres posmenopáusicas cuyas biopsias imitaban el endometrio encontrado en el ciclo menstrual mensual de una mujer reproductiva. El aumento de la actividad mitótica del epitelio estromal, acompañado de una hiperplasia celular y un aumento de la matriz extracelular, da lugar a un engrosamiento del endometrio durante la fase proliferativa del mismo (véase la figura 3). Esta proliferación es estimulada por los estrógenos secretados por los folículos en desarrollo durante el ciclo menstrual. La progesterona se opone a las acciones de los estrógenos y sus efectos detienen la fase proliferativa del ciclo endometrial. La progesterona induce la fase secretora estimulando las glándulas endometriales y aumentando la vascularidad (véase la figura 4). El grosor del endometrio aumenta aún más a medida que las glándulas, las células del estroma y los vasos sanguíneos se engrosan. En las mujeres posmenopáusicas, se cree que los bajos niveles de estrógenos y progesterona procedentes de fuentes extrafoliculares estimulan la proliferación del endometrio. Además, los fitoestrógenos, como las semillas oleaginosas, los productos de soja y el tofu, son sustancias vegetales estructural y funcionalmente similares al estradiol. A pesar de los estudios que sugieren que los fitoestrógenos no inducen la proliferación ni aumentan el riesgo de cáncer de endometrio, sus efectos a largo plazo son relativamente desconocidos. Del mismo modo, existe incertidumbre en torno al uso sin receta del cohosh negro, un remedio a base de hierbas con posibles efectos proliferativos en el endometrio.

Figura 3. Aspecto microscópico del endometrio proliferativo, con proliferación de glándulas tubulares y estroma denso.

Figura 4. Aspecto microscópico del endometrio secretor y grandes glándulas tortuosas llenas de secreciones .

Los estudios han demostrado que el endometrio proliferativo no es infrecuente y también sugieren que los cánceres del endometrio se originan a partir de un fondo de actividad proliferativa y no de inercia . Sin embargo, la probabilidad de que un endometrio proliferativo simple se transforme en un tumor maligno es muy baja y significativamente menor que el riesgo del 0,3 al 1% de que la hiperplasia endometrial se convierta en cáncer. Sin embargo, los factores de riesgo son el aumento del índice de masa corporal y la edad. Ambos están asociados a la aromatización periférica y a comorbilidades comunes entre las pacientes con cáncer de endometrio.

3.6. Manejo del endometrio proliferativo

No hay estudios publicados, hasta donde sabemos, que analicen el manejo de la proliferación endometrial sin atipia en la hemorragia posmenopáusica. Como resultado, actualmente no existe un tratamiento basado en la evidencia para estas mujeres. Tampoco hay consenso sobre la dosis y la duración recomendadas del tratamiento con MDPA en este subconjunto de pacientes. Además, no hay acuerdo sobre la frecuencia de seguimiento necesaria para descartar patologías proliferativas endometriales más siniestras.

Existen algunas escuelas de pensamiento entre los ginecólogos sobre la mejor manera de tratar a estas pacientes. Como se supone que el riesgo de que el endometrio proliferativo se transforme en cáncer es muy bajo, una opción es tranquilizar a la paciente antes de darle el alta en atención primaria. Por otro lado, un enfoque más conservador implica el uso de una terapia sistémica con progesterona para inducir la regresión del endometrio. El acetato de medroxiprogesterona oral puede prescribirse durante un periodo relativamente corto (de seis a ocho semanas en nuestra serie de casos) para inducir la regresión del endometrio. Los beneficios del tratamiento con progesterona deben sopesarse cuidadosamente con sus efectos secundarios, como el riesgo de trombosis venosa profunda. Una opción a más largo plazo que están considerando algunos ginecólogos es el sistema intrauterino Mirena, una forma de anticoncepción reversible de acción prolongada que adelgaza el endometrio liberando progesterona en el útero. Estas dos formas de progesterona se utilizan también en la hiperplasia endometrial y se ha demostrado que protegen el endometrio de la proliferación y la transformación maligna. El SIU Mirena está autorizado para proporcionar protección endometrial durante 4 años. La segunda paciente de nuestra serie de casos fue iniciada en la terapia con progesterona después de que una biopsia Pipelle encontrara endometrio proliferativo, mientras que la cuarta paciente fue iniciada en el mismo tratamiento después de la confirmación de la histología con la repetición de la biopsia Pipelle. Debido a la falta de pruebas, no se sabe si es necesario repetir la biopsia para confirmar los hallazgos o si una sola biopsia es suficiente para el tratamiento. También encontramos que las pacientes de nuestra serie de casos estaban siendo tratadas con medroxiprogesterona oral durante 6 a 8 semanas, pero ningún estudio que conozcamos ha analizado la duración ideal del tratamiento. Un enfoque más radical para tratar el endometrio proliferativo sería una histerectomía para los episodios repetidos de PMB para eliminar cualquier riesgo de transformación en carcinoma endometrial. Sin embargo, los riesgos anestésicos y operatorios y el impacto psicológico hacen que sea el último recurso. Se organizó un seguimiento y una repetición de la biopsia endometrial Pipelle en 6 semanas para tres de las cuatro pacientes. Sin embargo, no hay pruebas sobre la frecuencia del seguimiento o la evaluación de la respuesta al tratamiento. Además, no está claro si los factores de riesgo, como el IMC elevado y el cáncer de mama, deberían reducir el umbral para ofrecer la repetición de la biopsia de Pipelle.

4. Conclusión

Este informe ha identificado las tendencias actuales en el manejo del endometrio proliferativo con medroxiprogesterona oral. Se han destacado múltiples áreas de incertidumbre como la duración del tratamiento y el seguimiento. Se necesita más investigación sobre el endometrio proliferativo en el PMB con el fin de desarrollar directrices de tratamiento basadas en la evidencia.

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