PRECAUCIONES
Generalidades
Desequilibrio electrolítico y aumentos de BUN
Los pacientes que reciben MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida) deben ser vigilados cuidadosamente para detectar desequilibrios de líquidos o electrolitos, es decir, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipocalemia e hipomagnesemia. La determinación de los electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico debe realizarse a intervalos adecuados. Las determinaciones de electrolitos en suero y orina son especialmente importantes y deben realizarse con frecuencia cuando el paciente está vomitando o recibiendo líquidos parenterales. Los signos o síntomas de advertencia de un desequilibrio de líquidos y electrolitos incluyen: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos.
Cualquier déficit de cloruro durante el tratamiento con tiazidas es generalmente leve y no suele requerir ningún tratamiento específico, excepto en circunstancias extraordinarias (como en el caso de una enfermedad hepática o renal). La hiponatremia por dilución puede producirse en pacientes edematosos cuando hace calor; el tratamiento adecuado es la restricción de agua, en lugar de la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia pone en peligro la vida. En caso de depleción real de sal, la terapia de elección es la reposición adecuada.
La hipocalemia puede desarrollarse con la terapia de tiazida, especialmente con diuresis enérgica, cuando hay cirrosis grave, o durante el uso concomitante de corticosteroides, ACTH, anfotericina B o después de una terapia de tiazida prolongada. Sin embargo, la hipocalemia de este tipo se previene normalmente con el componente de triamtereno de MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida).
La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos por vía oral también contribuirá a la hipocalemia. La hipocalemia puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos (por ejemplo, aumento de la irritabilidad ventricular).
MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida) puede producir un nivel elevado de nitrógeno ureico en sangre (BUN), de creatinina o de ambos. Esto probablemente no es el resultado de una toxicidad renal, sino que es secundario a una reducción reversible de la tasa de filtración glomerular o a una depleción del volumen de líquido intravascular. Las elevaciones de los niveles de BUN y creatinina pueden ser más frecuentes en los pacientes que reciben un tratamiento con diuréticos a dosis divididas. Deben realizarse determinaciones periódicas de BUN y creatinina especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con sospecha o confirmación de enfermedad hepática o insuficiencias renales. Si la azotemia aumenta, debe suspenderse MAXZIDE (triamtereno e hidroclorotiazida).
Coma hepático
MAXZIDE debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar el coma hepático.
Piedras renales
Se ha notificado la presencia de triamtereno en cálculos renales en asociación con otros componentes del cálculo. MAXZIDE debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de litiasis renal.
Deficiencia de ácido fólico
El triamtereno es un antagonista débil del ácido fólico y puede contribuir a la aparición de megaloblastosis en los casos en que las reservas de ácido fólico estén disminuidas. En tales pacientes, se recomiendan las elevaciones periódicas de sangre.
Hiperuricemia
Puede producirse hiperuricemia o precipitarse la gota aguda en ciertos pacientes que reciben tratamiento con tiazidas.
Efectos metabólicos y endocrinos
Las tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de PBI sin signos de alteración tiroidea.
La excreción de calcio está disminuida por las tiazidas. Se han observado cambios patológicos en la glándula paratiroidea con hipercalcemia e hipofosfatemia en unos pocos pacientes con tratamiento prolongado con tiazidas. No se han observado las complicaciones habituales del hiperparatiroidismo, como la litiasis renal, la reabsorción ósea y la úlcera péptica. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.
Las necesidades de insulina en pacientes diabéticos pueden aumentar, disminuir o no cambiar. La diabetes mellitus que ha estado latente puede manifestarse durante la administración de tiazidas.
Hipersensibilidad
Pueden producirse reacciones de sensibilidad a las tiazidas en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial.
Se ha comunicado una posible exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico por las tiazidas.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios a largo plazo con MAXZIDE, la combinación de triamtereno/hidroclorotiazida.
Triamtereno
En estudios realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología, se alimentó a grupos de ratas con dietas que contenían 0, 150, 300 o 600 ppm de triamtereno, y a grupos de ratones con dietas que contenían 0, 100, 200 o 400 ppm de triamtereno. Las ratas macho y hembra expuestas a la mayor concentración probada recibieron triamtereno a razón de unos 25 y 30 mg/kg/día, respectivamente. Los ratones machos y hembras expuestos a la mayor concentración probada recibieron triamtereno a unos 45 y 60 mg/kg/día, respectivamente.
Hubo un aumento de la incidencia de neoplasia hepatocelular (principalmente adenomas) en ratones machos y hembras al nivel de dosis más alto. Estas dosis representan 7,5 veces y 10 veces la MRHD de 300 mg/kg (o 6 mg/kg/día basado en un paciente de 50 kg) para ratones machos y hembras, respectivamente, cuando se basan en el peso corporal y 0,7 veces y 0,9 veces la MRHD cuando se basan en el área de superficie corporal. Aunque la neoplasia hepatocelular (exclusivamente adenomas) en el estudio con ratas se limitó a los machos expuestos a triamtereno, la incidencia no fue dependiente de la dosis y no hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la incidencia del control en ningún nivel de dosis.
Hidroclorotiazida
En estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas, realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP), se trataron ratones y ratas con dosis de hidroclorotiazida de hasta 600 y 100 mg/kg/día, respectivamente. Sobre la base del peso corporal, estas dosis son 600 veces (en los ratones) y 100 veces (en las ratas) la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) para el componente de hidroclorotiazida de MAXZIDE (50 mg/día o 1 mg/kg/día sobre la base de un paciente de 50 kg). Sobre la base de la superficie corporal, estas dosis son 56 veces (en ratones) y 21 veces (en ratas) la MRHD. Estos estudios no descubrieron ninguna evidencia de potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida en ratas o ratones hembra, pero hubo evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones macho.
Mutagénesis
No se han realizado estudios del potencial mutagénico de MAXZIDE, la combinación de triamtereno/hidroclorotiazida.
Triamtereno
El triamtereno no fue mutagénico en bacterias (cepas de S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535 o TA 1537) con o sin activación metabólica. No indujo aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino (CHO) in vitro con o sin activación metabólica, pero sí indujo intercambios de cromátidas hermanas en células CHO in vitro con y sin activación metabólica.
La hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no fue genotóxica en ensayos in vitro utilizando las cepas
TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium (la prueba de Ames), en la prueba del ovario de hámster chino (CHO) para detectar aberraciones cromosómicas, o en ensayos in vivo utilizando cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen del rasgo letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Se obtuvieron resultados positivos en la prueba in vitro de intercambio de cromátidas hermanas de CHO (clastogenicidad), y en los ensayos de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1300 mcg/mL. También se obtuvieron resultados positivos en el ensayo de no disyunción de Aspergillus nidulans utilizando una concentración no especificada de hidroclorotiazida.
Deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de los efectos de MAXZIDE, de la combinación triamtereno/hidroclorotiazida o de triamtereno solo sobre la función reproductora de los animales.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies fueron expuestas, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg/día, respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación. Los múltiplos correspondientes de la MRHD son 100 (ratones) y 4 (ratas) en función del peso corporal y 9,4 (ratones) y 0,8 (ratas) en función de la superficie corporal.
Embarazo
Efectos teratogénicos
MAXZIDE
No se han realizado estudios de reproducción en animales para determinar el potencial de daño fetal de MAXZIDE. No obstante, un estudio de una generación en la rata aproximó la composición de MAXZIDE utilizando una proporción 1:1 de triamtereno e hidroclorotiazida (30:30 mg/kg/día). No hubo evidencia de teratogenicidad a esas dosis que eran, en base al peso corporal, 15 y 30 veces, respectivamente, la MRHD, y, en base a la superficie corporal, 3,1 y 6,2 veces, respectivamente, la MRHD.
No se ha establecido el uso seguro de MAXZIDE en el embarazo ya que no hay estudios adecuados y bien controlados con MAXZIDE en mujeres embarazadas. MAXZIDE debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
Triamtereno
Se han realizado estudios de reproducción en ratas a dosis tan altas como 20 veces la Dosis Máxima Recomendada para Humanos (MRHD) en base al peso corporal, y 6 veces la MRHD en base a la superficie corporal sin evidencia de daño al feto debido a triamtereno.
Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
Hidroclorotiazida
Se administró por vía oral a ratones y ratas preñadas durante los respectivos periodos de organogénesis mayor a dosis de hasta 3000 y 1000 mg/kg/día, respectivamente. A estas dosis, que son múltiplos de la MRHD igual a 3000 para los ratones y 1000 para las ratas, sobre la base del peso corporal, e igual a 282 para los ratones y 206 para las ratas, sobre la base de la superficie corporal, no hubo evidencia de daño al feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
Efectos no teratogénicos
Se ha demostrado que las tiazidas y el triamtereno atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. El uso de tiazidas y triamtereno en mujeres embarazadas requiere que se sopesen los beneficios previstos frente a los posibles peligros para el feto. Estos peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, pancreatitis, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.
Uso en poblaciones específicas
Madres lactantes
No se ha estudiado la combinación de tiazidas y triamtereno en madres lactantes. El triamtereno aparece en la leche animal y esto puede ocurrir en humanos. Las tiazidas se excretan en la leche materna humana. Si el uso del medicamento combinado se considera esencial, la paciente debe interrumpir la lactancia.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.