Braz J Med Biol Res, Abril 1997, Volumen 30(4) 465-469
Péptido natriurético auricular y patrones de actividad alimentaria en ratas
M.H.A. Oliveira1, J. Antunes-Rodrigues3, J. Gutkowska2, A.M.O. Leal4, L.L.K. Elias4 y A.C. Moreira4
1Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, 49060-100 Aracaju, SE, Brasil
2Centre de Recherche Hôtel-Dieu de Montreal, Pavilion Marie-de-la-Ferre, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canadá
Departamentos de 3Fisiología y 4Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil
Resumen Texto Agradecimientos Correspondencia y notas a pie de página
Resumen 
Esta revisión presenta datos históricos sobre el péptido natriurético auricular (ANP) desde su descubrimiento como factor natriurético auricular (ANF) hasta su papel como hormona natriurética auricular (ANH). Como hormona, el PNA puede interactuar con el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA-A) y está relacionado con los patrones de actividad alimentaria en la rata. La restricción alimentaria resultó ser un modelo interesante para investigar esta relación. El papel del PNA debe entenderse dentro de un contexto de interacciones periféricas y centrales que implican diferentes péptidos y vías.
Palabras clave: Péptido natriurético auricular, corticosterona, ACTH, restricción alimentaria
Un factor, al principio
El descubrimiento de un factor natriurético de las aurículas cardíacas (1,2) condujo a una mayor caracterización de un complejo sistema hormonal natriurético, que incluye una prohormona de 126 aminoácidos sintetizada dentro de los miocitos del corazón y almacenada en gránulos para su liberación en la circulación. Este sistema hormonal incluye varios péptidos como la prohormona del factor natriurético auricular (ANF) 1-30, un estimulador de sodio de acción prolongada, el pro-ANF 31-67, un vasodilatador, el pro-ANF 79-98, un estimulador kaliurético, y el pro-ANF 99-126. Cada uno de estos péptidos tiene propiedades reductoras de la presión arterial, diuréticas, natriuréticas y/o kaliuréticas tanto en humanos como en animales. Cuando se liberan en la circulación, estos péptidos circulan como un C-terminal de 28 aminoácidos (es decir, ANF) de esta prohormona y como un N-terminal de 98 aminoácidos que se escinde proteolíticamente en pro-péptido natriurético atrial (ANP) 31-67 y pro-ANF 1-30. Los péptidos potencian la forma particulada de la enzima guanilato ciclasa aumentando el mensajero intracelular GMPc, que se ha demostrado que es el mediador final de la vasodilatación y natriuresis observadas, secundarias a los péptidos natriuréticos auriculares (3,4). Se ha identificado un único gen ANF en todas las especies de mamíferos examinadas hasta la fecha. En el hombre, este gen se localiza en el cromosoma 1, banda p36, y forma parte de un grupo sintético presente en el cromosoma 4 del ratón. El gen consta de tres exones separados por dos intrones. Más recientemente, se han identificado el péptido natriurético cerebral (BNP) y el péptido natriurético tipo C (CNP) y al menos tres subtipos de receptores (5). En esta revisión utilizaremos el nombre ANP aunque el término hormona natriurética auricular (ANH) sería más apropiado.
El ANP, pero no sólo el auricular
Se ha identificado en muchos tejidos diferentes y puede tener varias funciones fisiológicas importantes además de la natriuresis y la vasodilatación. En el cerebro existe como forma aminoterminal truncada. Hay dos sistemas implicados en la secreción de PNA: el PNA periférico (corazón y plasma) y el PNA central (núcleos paraventricular, periventricular, arqueado y preóptico-medial y otros sitios) (6). A pesar de la barrera hematoencefálica, estos sistemas se comunican a través de los órganos circunventriculares, el organum vasculosum lamina terminalis y el organum subfornicalis (7-9). Están conectados por sinapsis neuronales (9-14), o por la descarga de péptidos como la vasopresina (15), la endotelina (11) y la oxitocina (16) desde el hipotálamo. Por lo tanto, el PNA puede participar en el control de diferentes funciones, como la reducción de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la inhibición de la ingesta de sal y agua en la rata (17,18). Sin embargo, el PNA que se origina en el núcleo paraventricular (PVN) es responsable del 87 al 92% del contenido de PNA en la eminencia media y está implicado en la regulación de la función de la hipófisis anterior (19). Varios experimentos con técnicas de inmunoneutralización han demostrado que el ANP, además de participar en el control de la secreción de LH y prolactina (20,21), puede ser un factor que inhibe la liberación de corticotropina (21-24).
Natriurético, pero ¿dónde?
El ANP se descubrió sobre la base de sus propiedades farmacológicas de producir diuresis y natriuresis, aunque en la periferia su acción vasodilatadora es probablemente más importante. Los ratones transgénicos con niveles de PNA entre 2 y 10 veces superiores a los valores normales presentan una homeostasis de fluidos y electrolitos esencialmente normal, un hecho que argumenta en contra de un papel fundamental del PNA periférico en el metabolismo del agua y el sodio. Sin embargo, los ratones con los niveles más altos de PNA eran significativamente hipotensos, lo que indica que estos efectos renales farmacológicos del péptido son menos importantes que sus acciones hemodinámicas (4). Por otra parte, en ratas o en humanos, las concentraciones elevadas de ANP son hipotensoras incluso cuando son inferiores a las concentraciones naturales en el sistema portal hipofisario, y son capaces de inhibir la secreción de ACTH in vitro (25). Sin embargo, en condiciones adecuadas, el antagonismo entre el sistema de péptidos natriuréticos y el sistema renina-angiotensina puede promover la natriuresis. Por ejemplo, la inhibición por el PNA de la liberación de vasopresina inducida por el estrés puede aumentar la pérdida renal de agua y la disminución de la liberación de ACTH inducida por el PNA puede conducir a una reducción de la secreción de aldosterona, disminuyendo así la retención de sodio inducida por el estrés (26), un mecanismo que demuestra la acción natriurética central del PNA.
¿Y qué más? El ANP y el HPA-A
Dos líneas de investigación han sido seguidas exhaustivamente por nuestro grupo desde principios de los ochenta. En primer lugar, la investigación implicó el sistema de neuronas ANP del cerebro y su papel como antagonista del sistema renina-angiotensina, su influencia en la liberación de ANP, incluida la liberación de ANP inducida por la expansión de volumen (9-14,17-18), y otros efectos hormonales del sistema ANP del cerebro sobre la secreción de LH, prolactina, GH, TSH y ACTH (20,24). Paralelamente, investigamos la ritmicidad circadiana del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA-A) en ratas con acceso continuo o restringido a la comida (27). Es bien sabido que las ratas manifiestan un pico circadiano de corticosterona y ACTH en plasma justo antes del inicio de la ingesta predominante de alimentos (28). Nosotros demostramos por primera vez variaciones circadianas y paralelas de ANP y corticosterona en ratas con acceso continuo (pico a las 20:00 h) o restringido a la comida de 9:00 a 11:00 h, con un pico a las 8:00 h (29). Ambas líneas de investigación condujeron a una mejor comprensión de la relación entre la PNA cerebral y periférica que implica interacciones neuronales y peptidérgicas. La activación de la vía noradrenérgica central está implicada en la liberación de PNA inducida por la expansión de volumen y en la variación circadiana de corticosterona y PNA en ratas. En el PVN se encuentran altos niveles de noradrenalina y un elevado número de alfa-2-adrenorreceptores (30), lo que produce una gran explosión de ingesta de alimentos y actividad al comienzo del período de oscuridad, simultáneamente con un aumento de la frecuencia y la presión cardíacas (31). Además, la vía noradrenérgica central se activa antes de la hora de comer en las ratas con restricción alimentaria. La restricción alimentaria induce una alteración de los patrones de actividad-descanso y sueño-vigilia con cambios en el contenido hipocampal de norepinefrina y serotonina, y en el contenido cortical de serotonina (32), y en los neurotransmisores relacionados con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que intervienen en el comportamiento alimentario (33). Los patrones de alimentación son el resultado de un complejo equilibrio entre factores anorexígenos (CRH, colecistoquinina (CCK), neurotensina) y oréxicos (neuropéptido Y (NPY), polipéptido pancreático, galanina), constituyendo un complejo circuito. La CRH y el NPY merecen comentarios adicionales. La restricción alimentaria induce un aumento del nivel de ARNm del NPY en el núcleo arqueado y reduce el nivel de ARNm de la CRH en el PVN en una respuesta fisiológica para restablecer la ingesta de alimentos (34). Dallman et al. (35) sugirieron que el sistema NPYérgico, cuya actividad aumenta con el ayuno y se reduce con la alimentación, por la insulina y la falta de glucocorticoides, puede mediar en la anulación de los ritmos diurnos inducida por el ayuno en el HPA-A. Proponemos que los altos niveles de corticosterona restringidos por la alimentación pueden contribuir a la reducción observada del ARNm de la CRH a través de una acción del PNA. Además, los glucocorticoides son capaces de estimular la secreción de PNA o la actividad génica (36-41). Este efecto puede ser consistente con un posible mecanismo de control de retroalimentación hipotalámico-cardio-adrenal (29).
Variaciones diurnas de ANP y restricción alimentaria
Debido a que las ratas beben cuando comen y comen cuando beben, la restricción de agua o comida restringe efectivamente el consumo de ambas (35). Para probar la hipótesis de que la restricción de alimentos es un «zeitgeber» primordial para la variación diurna de corticosterona, ACTH y ANP y para determinar el papel de la restricción de agua, estudiamos estos ritmos en ratas con restricción de agua (agua de 9:00 a 11:00 h). Las ratas con restricción de agua mostraron un doble pico de corticosterona a las 8:00 y 20:00 h y un pico de ACTH a las 8:00 h, y no mostraron variación diurna de ANP. Concluimos que la ingesta de alimentos es un sincronizador más importante que la ingesta de agua para la actividad y la ritmicidad HPA. Creemos que los efectos de la restricción de agua en la secreción de corticosterona y ACTH están mediados por los cambios en la ingesta de alimentos, ya que hay un estallido espontáneo de alimentación en presencia de un suministro de agua. Las ratas con restricción de agua son menos activas durante el período de luz que las ratas con restricción de alimentos. De hecho, las ratas con restricción de alimentos con una ingesta exclusiva de 0,9% o 1,5% de NaCl muestran una mayor hiperactividad y un comportamiento más intenso de búsqueda de bebida, aboliendo así la variación circadiana diurna de ANP debido a una alta secreción de ANP durante este período. Las ratas alimentadas libremente con adrenalectomía no mostraron ninguna variación diurna de ANP. Esto puede atribuirse a una reducción de la ingesta espontánea de alimentos y de la actividad durante el período de oscuridad en comparación con el período de luz, debido a una reducción de los alfa-2-adrenorreceptores en el PVN, como demostraron Bhakthavatsalam y Leibowitz (42) y Jhanwar-Uniyal et al. (30). No sabemos si un efecto estimulante de los glucocorticoides sobre la transcripción génica de la PNA contribuye al pico vespertino de la PNA y es finalmente suprimido por la adrenalectomía (ADX). Demostramos que la dexametasona (50 µg/kg de peso corporal) administrada por vía intraperitoneal a ratas sometidas a ADX producía una drástica reducción de la ACTH acompañada de un pronunciado aumento de la PNA en 90 minutos. Este resultado sugiere que un aumento simultáneo del contenido de ANP portal puede mediar la reducción de la hipersecreción de ACTH en las ratas ADX. Es interesante que este mecanismo de retroalimentación utilice el mismo receptor de tipo II que media la elevada ingesta de alimentos que se produce al inicio de la oscuridad, que es abolida por la ADX y restaurada por la corticosterona (43).
¿El ANP, un péptido relacionado con la alimentación? ¿Acciones periféricas o centrales?
La interacción entre la insulina y el corticosteroide sirve como un bucle de retroalimentación hormonal periférica que regula el conocido sistema NPYérgico de alimentación y ayuno, pero si se elevaran los niveles de insulina en plasma en un intento de aumentar los niveles de insulina del SNC (con la esperanza de observar una consecuente disminución de la ingesta de alimentos) la hipoglucemia resultante provocaría un aumento de emergencia de la ingesta de alimentos (44). Del mismo modo, si los niveles plasmáticos de PNA se incrementaran hasta los altos niveles necesarios para inhibir el HPA-A, la hipotensión resultante podría tener un efecto estimulante. Por lo tanto, los sitios centrales de ANP (PVN, núcleo arqueado, hipotálamo lateral periférico, AV3V, órgano subfornical, núcleo supraóptico) pueden actuar como sitios integradores de un sistema complejo que acopla la alimentación, el HPA-A, las actividades físicas y el estado cardiovascular. Los corticosteroides y la insulina pueden actuar como señales periféricas, y el locus ceruleus, el nucleus tractus solitarius y el núcleo dorsomedial como estaciones intermedias. La activación de las vías noradrenérgicas y serotoninérgicas puede estar implicada, pero la naturaleza de otras interacciones y péptidos merece un estudio más profundo.
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Agradecimientos
Los autores agradecen a la Srta. Ana Cristina C. Pereira y al Sr. Alex A. da Silva por la asistencia de secretaría.
Correspondencia y notas al pie
Dirección para la correspondencia: A.C. Moreira, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fax: 55 (016) 633-1144.
Presentado en el Simposio Internacional «Control Neuroendocrino de la Homeostasis de los Fluidos Corporales», Ribeirão Preto, SP, Brasil, 17-20 de agosto de 1996. Investigación apoyada por CNPq y HCFMRP-FAEPA. Publicación apoyada por FAPESP. Recibido el 29 de noviembre de 1996. Aceptado el 6 de enero de 1997.