Motivo de la publicación: Diane-35, un anticonceptivo oral con propiedades antiandrógenas, se ha comercializado en gran medida entre las mujeres jóvenes1 y ha visto cómo sus ventas en Canadá se han disparado en un 45% sólo entre 2000 y 2001.2 Sin embargo, muchos médicos pueden desconocer las preocupaciones sobre el perfil de seguridad del medicamento3 y el hecho de que no está aprobado para su uso únicamente como anticonceptivo oral.4 El Comité de Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido emitió recientemente una advertencia sobre el riesgo de tromboembolismo venoso del fármaco,5 que fue repetida textualmente por Health Canada a finales de diciembre de 2002.

El fármaco Diane-35, que contiene etinilestradiol (35 μg) y acetato de ciproterona (2 mg), proporciona un control de la natalidad eficaz pero no está indicado como tal4. El acetato de ciproterona tiene efectos antiandrogénicos que resultan en parte de su bloqueo de los receptores de andrógenos, y Diane-35 está aprobado sólo como terapia para las condiciones de la piel sensibles a los andrógenos, incluyendo el hirsutismo y el acné severo que no responde a la terapia con antibióticos orales.4 El tratamiento con Diane-35 debe ser interrumpido 3-4 ciclos menstruales después de que la condición de la piel de la mujer se haya resuelto.4,5 Las advertencias para minimizar la exposición de la mujer al fármaco se derivan en parte de la asociación con la enfermedad tromboembólica venosa.

Desde que se notificaron por primera vez casos de tromboembolismo venoso en la década de 1960 en mujeres que tomaban anticonceptivos orales combinados, se han desarrollado preparados con dosis más bajas de estrógeno (normalmente 30-40 μg de etinilestradiol, en comparación con > 50 μg originalmente) y diferentes componentes de progestágeno.6 Los preparados con bajo contenido en estrógenos se asocian a tasas más bajas de trombosis venosa, pero siguen comportando riesgos de tromboembolismo venoso aparentemente relacionados con su componente progestágeno. Los llamados «progestágenos de tercera generación» (por ejemplo, el desogestrel) se asocian con aproximadamente el doble de riesgo de trombosis venosa que los progestágenos de primera (noretindrona) o segunda generación (levonorgestrel),7,8,9 aunque la asociación es controvertida.10 Un estudio danés no mostró ninguna diferencia en el riesgo de tromboembolismo venoso entre las usuarias de levonorgestrel y de ciproterona;11 sin embargo, un amplio estudio de casos y controles en el que participaron casi 100.000 mujeres del Reino Unido mostró que las mujeres que tomaban anticonceptivos orales que contenían ciproterona tenían un riesgo de tromboembolismo venoso cuatro veces mayor que las que tomaban combinaciones de levonorgestrel.3 En cuanto a la embolia pulmonar mortal, un estudio de casos y controles realizado en Nueva Zelanda descubrió que, en comparación con las mujeres que no tomaban anticonceptivos orales, la odds ratio ajustada era de 17,6 (intervalo de confianza del 95%: 2,7-113) entre las mujeres que tomaban acetato de ciproterona, de 5,1 (IC del 95%: 1,2-21,4) entre las usuarias de levonorgestrel y de 14,9 (IC del 95%: 3,5-64,3) entre las usuarias de desogestrel o gestodeno12.

Las usuarias de anticonceptivos orales con mayor riesgo de tromboembolismo venoso son las que son obesas7 y las que albergan mutaciones protrombóticas (las portadoras del factor V Leiden tienen un riesgo 35 veces mayor que las mujeres sin esta mutación).6 Se desconoce el grado en que otros factores de riesgo de trombosis venosa (lesiones, inmovilidad, estado postoperatorio o posparto) afectan al riesgo asociado a los anticonceptivos orales. En la tabla 1 se enumeran diversas estimaciones de los riesgos de tromboembolismo venoso no mortal. A diferencia de la trombosis arterial,16 el riesgo de trombosis venosa entre las usuarias de anticonceptivos no parece verse afectado por la edad de la mujer, los antecedentes de hipertensión o el hábito de fumar.7 La trombosis venosa se desarrolla en las mujeres que toman anticonceptivos orales combinados generalmente dentro del primer año después de empezar a tomar el medicamento.17

Tabla 1

Qué hacer: Diane-35 debe reservarse para su uso temporal en mujeres con acné grave y no debe utilizarse únicamente como anticonceptivo oral. Todas las mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados corren el riesgo de sufrir tromboembolismo venoso y deben ser informadas de este efecto adverso poco frecuente pero potencialmente grave, especialmente si están tomando Diane-35. Está claro que la precaución, y no el pánico, está justificada. Por ejemplo, cambiar a 2220 mujeres de Diane-35 a un anticonceptivo oral de levonorgestrel durante 1 año evitaría 1 caso de tromboembolismo venoso no mortal. Los médicos deberían considerar la posibilidad de no recetar Diane-35 a las mujeres con riesgo de tromboembolismo venoso (especialmente a las que son portadoras de mutaciones protrombóticas), reconociendo al mismo tiempo que tal enfoque para prevenir la trombosis venosa está limitado por el hecho de que la mayoría de los eventos trombóticos venosos son realmente idiopáticos (es decir, las mujeres no tienen factores de riesgo clínicamente reconocibles).6

Eric Wooltorton CMAJ