Hace cuarenta años, un pequeño grupo de familias fundó una organización que se ha dado a conocer como la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil (JDRF), un grupo dedicado a encontrar una cura para la diabetes de tipo 1 y sus complicaciones mediante el apoyo a la investigación. La JDRF puso en práctica lo que en aquel momento representaba un paradigma distintivo: la participación de voluntarios legos en las decisiones relativas a la financiación de la investigación, en el desarrollo y la aplicación de políticas relativas a las direcciones de investigación, y en la defensa pública de las personas con diabetes tipo 1. Este formato organizativo fue audaz desde el punto de vista generacional y proporcionó una clara señal de que los voluntarios de la JDRF deseaban asociarse con la comunidad científica y con todos los que compartían su programa común de ayuda a las personas con diabetes tipo 1. A lo largo de los años, la JDRF se ha asociado con una gran variedad de organizaciones con un objetivo común, como los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), varias organizaciones internacionales de financiación (por ejemplo, Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, Wellcome Trust, Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia, Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria, A*STAR de Singapur), y otras fundaciones, entre las que destaca la Asociación Americana de la Diabetes (ADA).
En 2010, año en el que se cumple el 40º aniversario de la fundación de la JDRF, parece propicio ofrecer una actualización que transmita los avances que esta «comunidad de la atención» ha logrado en la ayuda a los enfermos de diabetes tipo 1, y hacer un llamamiento para renovar el diálogo impulsado por el propósito entre los muchos socios que buscan encontrar una cura para esta enfermedad. Con este fin, la JDRF se complace en asociarse con Diabetes en una serie de artículos «Perspectivas en la diabetes» que informarán y actualizarán a los lectores sobre el estado actual de los avances en la investigación de la diabetes tipo 1 y sus complicaciones, además de proporcionar orientación para la dirección de los futuros esfuerzos de investigación sobre esta enfermedad. La serie de artículos se inauguró con la contribución sobre el trasplante de células de los islotes (1), e incluye la discusión de la genética de la diabetes tipo 1 (2) en este número. Otros artículos de la serie abordarán temas como la patología pancreática, las inmunoterapias para la diabetes de tipo 1, los ensayos clínicos en diabetes de tipo 1, los avances en la prevención y el tratamiento de la retinopatía diabética y el desarrollo de las células β.
La mirada retrospectiva a los avances en la investigación, así como a la aplicación de las mejoras terapéuticas en las últimas décadas puede considerarse, según el ojo del espectador, como una en la que el vaso está actualmente medio lleno o medio vacío. En la década de 1970, se apreciaba cada vez más que las etiologías de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 eran fundamentalmente diferentes; que la diabetes de tipo 1 se caracterizaba por una asociación distintiva con los antígenos leucocitarios humanos del complejo mayor de histocompatibilidad, así como por la presencia de autoanticuerpos de las células de los islotes (3,4). Los estudios de Gepts (5) y otros observaron que los pacientes con diabetes de inicio juvenil se caracterizaban a menudo por la presencia de un infiltrado linfocítico en los islotes pancreáticos. Con estos resultados, la diabetes de tipo 1 pasó a considerarse una enfermedad autoinmune resultante de una destrucción inmunomediada de las células β pancreáticas en individuos genéticamente predispuestos (6). Hoy sabemos que los procesos patogénicos subyacentes a la enfermedad pueden tardar mucho tiempo (es decir, de meses a años) en la mayoría de los individuos, y que el ataque autoinmune provoca la pérdida «silenciosa» de células β hasta el momento de la aparición de los síntomas. Se han identificado muchas de las células del sistema inmunitario que participan en la destrucción de las células β. Creemos que cuando el 50-90% de las células β han sido destruidas (una faceta que parece variar en función de la edad, el peso, la genética y otros factores), la hiperglucemia resultante se diagnostica como diabetes. La hiperglucemia crónica y la desregulación de los niveles de glucosa en sangre conducen a las complicaciones de la diabetes: daños microvasculares y macrovasculares en los órganos finales. Incluso en esta visión de alto nivel, los investigadores reconocen ahora las oportunidades de intervenir en una variedad de etapas del proceso de la enfermedad, basándose en el conocimiento de la historia natural de la diabetes tipo 1 (Fig. 1).
El diagrama esboza la historia natural de la diabetes tipo 1 y sus complicaciones (adaptado de la ref. 6). Los objetivos terapéuticos se trazan para cada etapa de la enfermedad. AutoAbs, por venir del autor.
Gracias a las contribuciones de muchos científicos, ha habido éxitos distintivos en la investigación de la diabetes tipo 1. El ensayo sobre complicaciones y control de la diabetes (DCCT) demostró definitivamente que un control estricto de los niveles de glucosa en sangre previene las complicaciones de la diabetes de tipo 1 (7). El estudio Epidemiology of Diabetes Complications (EDIC), continuación del DCCT, sigue aportando resultados significativos sobre la memoria metabólica y su beneficio en la prevención de complicaciones (8). El trasplante de islotes ha revertido con éxito la diabetes de tipo 1 en grupos selectos (aunque pequeños) de pacientes, aunque sea de forma transitoria (9). La comunidad ha llevado a cabo una serie de ensayos de prevención de la diabetes tipo 1 y ha aprendido de ellos; ahora tenemos una base mucho más informada para los esfuerzos futuros (10,11). Y los ensayos recientes (por ejemplo, con anti-CD3, Rituximab y Diamyd) para preservar la función de las células β en pacientes con diabetes tipo 1 de nueva aparición han mostrado resultados prometedores (12-15). Este comentario no recapitulará ni discutirá estos estudios; los diversos artículos de «Perspectivas en Diabetes» presentarán a fondo estos detalles. El mensaje de fondo de esta serie -más allá de compartir tanto palabras de agradecimiento como de felicitación- es que, hoy en día, las personas diagnosticadas de diabetes tipo 1 viven mejor y más tiempo (16).
¿Qué hemos aprendido en nuestros 40 años de esfuerzo? La JDRF realizó recientemente una encuesta informal entre los científicos y les pidió que nombraran los aspectos más destacados de la investigación de los últimos 40 años. Hubo muchas, muchas sugerencias, pero las lecciones aprendidas pueden resumirse como:
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1) La diabetes tipo 1 es diferente de otras formas de diabetes debido a la autoinmunidad. Necesitamos detener la respuesta autoinmune en cada etapa de la enfermedad.
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2) La célula β es el foco de todas las formas de diabetes. En la diabetes tipo 1, tendremos que reemplazar las células β perdidas o volver a hacer crecer otras nuevas.
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3) El control de la glucosa en sangre es la clave para prevenir las complicaciones.
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4) Existen vías comunes que conducen a múltiples complicaciones.
Aunque estas afirmaciones destacan los avances en la investigación, también llaman la atención sobre los retos actuales, las áreas de investigación activa y los sorprendentes descubrimientos que están por llegar.
Todavía tenemos mucho que aprender sobre las vías que conducen a la diabetes tipo 1. También debemos identificar los desencadenantes ambientales que precipitan y/o propagan el proceso autoinmune. Apenas estamos empezando a apreciar el alcance de la heterogeneidad de la enfermedad humana con resultados intrigantes, pero todavía incipientes, del esfuerzo de la Red de Donantes de Órganos Pancreáticos con Diabetes (nPOD) (17). Necesitamos comprender las vías inmunitarias que conducen a la enfermedad, para identificar mejores biomarcadores y desarrollar terapias inmunitarias. Debemos caracterizar mejor el potencial metabólico tanto en la diabetes de nueva aparición como en la diabetes de tipo 1 establecida. Debemos dilucidar por completo los detalles del desarrollo de las células β. Quedan muchos esfuerzos activos para mejorar el trasplante de islotes que deben ser explorados. Debemos investigar en detalle los efectos de la hiperglucemia crónica tanto a nivel de todo el sistema como de órganos específicos. Estas actividades de investigación producirán, colectivamente, las oportunidades necesarias para prevenir, tratar y curar la diabetes tipo 1.
Una lección vital aprendida de los últimos 40 años es que se necesitarán los esfuerzos combinados de un gran número de personas para lograr el objetivo de una cura para todas las personas con diabetes tipo 1. Dicho de otro modo: la asociación crea oportunidades. Existe una asociación entre la comunidad investigadora y los voluntarios que participan en la investigación clínica, actúan como defensores y recaudan dinero. Las asociaciones con los NIH han apoyado consorcios de investigación, han fomentado nuevos programas innovadores y han puesto importantes recursos de investigación a disposición de los investigadores interesados en estudiar la diabetes tipo 1 (18). Las asociaciones entre organizaciones de financiación, fundaciones y empresas han aumentado las oportunidades de investigación en la diabetes tipo 1. Seguiremos explorando diferentes formas de involucrar a los científicos investigadores, a los desarrolladores de fármacos, a las agencias reguladoras y a otros financiadores con el propósito de ayudar a los individuos con diabetes tipo 1.
Las oportunidades de impactar en esta enfermedad nunca han sido mayores. Trabajando juntos, lograremos nuestro objetivo de una cura.