Selim II llegó al trono tras una intriga palaciega y una disputa fraternal, sucediendo como sultán el 7 de septiembre de 1566. El Gran Visir de Selim, Mehmed Sokollu, y su esposa, Nurbanu Sultan, oriunda de la actual Bosnia y Herzegovina, controlaban gran parte de los asuntos de Estado, y dos años después de la ascensión de Selim consiguieron concluir en Constantinopla un tratado (17 de febrero de 1568) con el emperador del Sacro Imperio Romano de Habsburgo, Maximiliano II, por el que el emperador se comprometía a pagar un «regalo» anual de 30.000 ducados y concedía a los otomanos autoridad en Moldavia y Valaquia. Gazanfer Agha (m. 1602), amigo de Selim y del escritor Mustafa Ali, fue castrado para poder servir en el harén de Selim. (El hermano menor de Gazanfer, Cafer, también fue castrado, pero no sobrevivió.)
En Constantinopla se había preparado un plan para unir el Volga y el Don mediante un canal con el fin de contrarrestar la expansión rusa hacia la frontera norte de los otomanos. En el verano de 1569 se envió una gran fuerza de jenízaros y caballería para sitiar Astrakhan y comenzar las obras del canal, mientras una flota otomana asediaba Azov. Sin embargo, una salida de la guarnición de Astracán hizo retroceder a los sitiadores. Un ejército de socorro ruso de 15.000 personas atacó y dispersó a los obreros y a la fuerza tártara enviada para su protección. La flota otomana fue entonces destruida por una tormenta. A principios de 1570 los embajadores de Iván IV de Rusia concluyeron en Estambul un tratado que restablecía las relaciones amistosas entre el sultán y el zar.
Las expediciones en el Hiyaz y el Yemen tuvieron más éxito, pero la conquista de Chipre en 1571, condujo a la derrota naval frente a España y los estados italianos en la batalla de Lepanto ese mismo año.
En la histórica Batalla de Naupaktos o Batalla de Lepanto, el 7 de octubre de 1571, la Liga Santa derrotó a la armada otomana de forma decisiva; la Liga Santa hundió o destruyó 50 barcos otomanos y capturó 117 galeras y 20 galeotas, 30.000 turcos se perdieron en la batalla, 10.000 turcos fueron hechos prisioneros y muchos miles de esclavos cristianos fueron rescatados. La Liga Santa perdió unos 7.500 hombres.
Las destrozadas flotas del Imperio se restablecieron pronto (en sólo seis meses, constaba de unas 150 galeras y ocho galeotas), y los otomanos mantuvieron el control del Mediterráneo oriental (1573). En agosto de 1574, meses antes de la muerte de Selim, los otomanos recuperaron el control de Túnez de manos de España, que lo había capturado en 1572.
Selim es conocido por devolver a Mahidevran Sultan su estatus y su riqueza. También construyó la tumba de su hermano mayor, Şehzade Mustafá, que fue ejecutado en 1553.
En la hambruna de 1573, debido al fuerte frío los agricultores de la época no proporcionaron bien al pueblo. Selim dio a la gente comida y verduras en la cocina de alimentos. En abril de 1574, se produjo un incendio en la imprenta del palacio de Topkapi y se quemaron muchas habitaciones, incluidas las cocineras y las criadas, y también se quemó la cocina. Unos días más tarde, el capitán, el jenízaro, señor de Estambul y Mimar Sinan determinaron la ubicación y el tamaño de las nuevas cocinas para venir al fuego. Mimar Sinan Ağa limpió la chimenea del «edificio del edificio oficial (diseño)» de Üslüb-ı ahar. La construcción de la nueva Matbalı-ı Amir, más amplia y larga que la anterior, fue tomada de la plaza Divan-ı Ali.