Sequoyah nació en el pueblo cherokee de Taskigi, en Tennessee. Su padre fue probablemente Nathaniel Gist, un comerciante. Su madre era en parte cherokee y fue abandonada por su marido antes del nacimiento de Sequoyah. Utilizó su nombre cherokee hasta que se acercó a la edad adulta, cuando asumió el nombre de George Guess (como entendía que era el apellido de su padre).
Lisiado de por vida en un accidente de caza, Sequoyah se convirtió en un excelente platero. De adulto, tuvo contactos con los blancos que despertaron su curiosidad por las «hojas parlantes», como él llamaba a los libros. En 1809 decidió dominar este secreto y aplicarlo a su propio pueblo. Tras una docena de años de burlas e insultos, inventó un alfabeto cherokee de 85 u 86 caracteres que permitía escribir todos los sonidos del cherokee.
En 1821 Sequoyah hizo una demostración de su invento ante el consejo cherokee, que aprobó su trabajo. En dos años, miles de cheroquis habían dominado el silabario, un avance que estimuló la impresión de libros en lengua cheroqui, así como algunos periódicos impresos en parte en cheroqui.
En 1823 Sequoyah fue a Arkansas para enseñar su silabario a los cheroquis que ya habían emigrado hacia el oeste, y se trasladó con ellos a Oklahoma en 1828. Participó activamente en la política de la tribu y fue delegado cherokee en Washington, D.C., en 1828. Tras el éxito de su silabario, Sequoyah dedicó gran parte de su tiempo a estudiar otras lenguas tribales en busca de elementos comunes. Su tribu reconoció la importancia de su contribución cuando, en 1841, le votó una asignación, que se convirtió en una anualidad de 300 dólares.
A principios de 1843 Sequoyah se interesó por una tradición tribal que decía que parte de la nación cherokee había emigrado al oeste del río Misisipi antes de la Revolución Americana. Se propuso encontrar a este grupo, un viaje que le llevó hacia el oeste y el sur, y murió en agosto de 1843, posiblemente en el estado de Tamaulipas en México.
Sequoyah es conmemorado por el estado de Oklahoma, que colocó una estatua suya en la capital del país. Además, una secuoya, la Sequoia, fue nombrada en su honor, al igual que el Parque Nacional Sequoia.