La inducción del parto se realiza en todo el mundo para una amplia gama de indicaciones maternas y fetales, con el fin de mejorar los resultados del embarazo. El misoprostol oral ha sido ampliamente discutido como método de inducción del parto. La Organización Mundial de la Salud (OMS), la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) y la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá (SOGC) lo recomiendan para esta indicación.1-3 Una revisión sistemática que compara el misoprostol con los agentes de inducción con catéter de Foley y dinoprostona sugiere que «el misoprostol oral para la inducción del parto es más seguro que el misoprostol vaginal y presenta la tasa más baja de cesáreas».4 Un análisis de coste-efectividad y de red financiado por el Instituto Nacional de Investigación Sanitaria (NIHR) del Reino Unido, recientemente finalizado, incluyó 31 regímenes de inducción evaluados en 611 ensayos con más de 100 000 participantes. Se identificó que el misoprostol oral en dosis bajas era probablemente el método más rentable, y también tenía un perfil de seguridad favorable.5, 6 El misoprostol sublingual o bucal tenía tasas significativamente más altas de hiperestimulación. Esta evidencia reciente contrasta con las actuales directrices del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) que no recomiendan el uso del misoprostol, citando que el misoprostol no está etiquetado para la inducción del parto, y que no pueden garantizarse concentraciones precisas y una administración fiable del fármaco dado que no se dispone de formulaciones de baja dosis.7
El «misoprostol oral», sin embargo, no es una entidad única y los revisores sistemáticos han tenido dificultades para hacer frente a la amplia variación de los protocolos (Tabla 1). Los ensayos aleatorios publicados presentan una gran variedad de dosis de misoprostol (20-200 μg) y de frecuencia de administración (1-6 horas). Algunos protocolos utilizan una dosis única para todo el período de inducción, mientras que otros escalan la dosis hasta lograr el efecto deseado. Algunos utilizan el misoprostol únicamente para la maduración cervical y lo sustituyen por una infusión de oxitocina una vez que la ruptura de la membrana es factible, mientras que otros utilizan el misoprostol oral de forma continua hasta el parto. Pero la variación no se detiene ahí. Hasta hace poco no existía ningún comprimido de misoprostol de baja dosis producido comercialmente, por lo que los médicos desarrollaron sus propias formas de preparar y administrar la dosis prevista. Algunos profesionales dividían en fragmentos los pequeños y desmenuzables comprimidos de 200 o 100 μg. Otros preparaban soluciones de 1μg/ml disolviendo los comprimidos en agua del grifo. Sólo recientemente se han comercializado comprimidos de 25-μg (Cipla, India; Azanta A/S, Dinamarca), pero todavía no están ampliamente disponibles.
| Dosis inicial (μg) | Formulación | Intervalo de dosificación (horas) | Máx. dosis única μg (vol.) | ¿Continúa en fase activa? | |
|---|---|---|---|---|---|
| 5 | Solución titulada de baja dosis | 1 | 20 (20 ml) | No declarado | Dodd 2006a14 |
| 10 | Solución de dosis baja titulada | 4 | 20 (20 ml) | No | Majoko 200215 |
| 20 | Solución titulada de dosis baja | 1 | 50 (50 ml) | No | Rouzi 201416 |
| 80 (40 ml) | No | Souza 201317 | |||
| 40 (40 ml) | No | Thaisomboon 201218 | |||
| 60 (60 ml) | Sí, sólo si se requiere aumento | Cheng 200819 | Solución fija de baja dosis | 2 | 40 (40 ml) | Sí, sólo si se requiere aumento | Hofmeyr 200120 |
| 40 (40 ml) | Sí | Dallenbach 200321 | |||
| 20 (20 ml) | Sí | Dodd 200622 | |||
| Solución fija de dosis baja | 2 | 20 (20 ml) | No | Moodley 200323 | 25 | Solución fija de dosis baja | 2 | 25 (25 ml) | No | Aalami-Harandi 201324 |
| Tablet | 2 | 50 | Sí | Bricker 200825 | |
| 25 | Sí | De 200626 | |||
| 100 | No | Henrich 200827 | |||
| 25 | No | Como 200128 | |||
| 25 | No | Kipikasa 200529 | |||
| 30 | Solución fija de baja dosis | 1 | 30 (30 ml) | No | Zvandasara 200830 |
¿Existen pruebas que sugieran que alguno de estos protocolos es superior? Los análisis de subgrupos de algunos resultados clínicos importantes muestran un claro efecto de la dosis. Por ejemplo, al comparar el misoprostol oral con la dinoprostona, la tasa de hiperestimulación aumenta a medida que la dosis inicial se eleva de 25 a 200 μg.4 Por lo tanto, parece que existen beneficios de seguridad al utilizar dosis de 20-25 μg, aunque puedan dar lugar a un proceso de inducción más lento. Esto se ve respaldado por una revisión sistemática de sólo los estudios que utilizaron 20-25 μg de misoprostol oral, que encontró menores tasas de cesárea y de hiperestimulación en comparación con los métodos de inducción estándar.8 Y mientras que en estudios anteriores los investigadores se han visto obligados a utilizar tabletas cortadas de 200 μg o solución, ahora se dispone de tabletas de 25 μg de alta calidad. Los resultados de un ensayo controlado aleatorio (ECA) de no inferioridad de misoprostol oral 50mcg frente a la sonda de Foley para la inducción del parto mostraron una seguridad y eficacia equivalentes,9 mientras que recientemente se ha descubierto que los comprimidos de misoprostol (25 μg) son más eficaces que la sonda de Foley cuando se administran por vía oral en un gran estudio de inducción del parto del Consejo de Investigación Médica (MRC).10
El uso de regímenes en los que el misoprostol se administra cada 2 horas está respaldado por estudios farmacocinéticos que demuestran que el misoprostol oral alcanza su nivel sérico máximo en 30 minutos, pero que su vida media es de sólo 90 minutos, ya que el ácido de misoprostol es rápidamente metabolizado por el hígado y excretado por los riñones.11 Con el misoprostol oral, la actividad uterina sostenida se logra en 90 minutos y la duración de la acción es de aproximadamente 2 horas.11 Los regímenes de dosificación de 4 a 6 horas se han derivado de una suposición incorrecta de que los datos farmacocinéticos orales son los mismos que los de las dosis vaginales.11
Queda por probar si la dosis baja de misoprostol oral funcionará mejor si se titula según la respuesta clínica, y si hay beneficios de continuar su uso hasta el final del parto. La mayoría de los estudios han utilizado oxitocina para continuar con el proceso de inducción una vez que se ha completado la maduración cervical. No cabe duda de que ambos enfoques plantean considerables problemas logísticos y de seguridad, especialmente en entornos con pocos recursos.
Las infusiones de oxitocina son conocidas por provocar una hiperestimulación, especialmente cuando, como ocurre en muchas partes del mundo, se utilizan sin controladores electrónicos de frecuencia. En entornos en los que el personal de la sala de partos es muy limitado, una infusión de oxitocina puede funcionar sin supervisión durante muchas horas sin que un miembro del personal compruebe su ritmo o su efecto sobre las contracciones uterinas.12 Por el contrario, una dosis oral titulada de misoprostol debe ser administrada regularmente por un miembro del personal capacitado, un factor que obliga a realizar algún tipo de evaluación clínica regular y detiene el proceso de inducción en ausencia del personal. Por lo tanto, el uso de dosis bajas de misoprostol oral en lugar de oxitocina también puede tener ventajas organizativas y de seguridad en entornos con pocos recursos. Esto se ve respaldado por un reciente ensayo aleatorio de oxitocina frente a una solución oral de 20 μg de misoprostol administrada cada 2 horas, que no encontró diferencias en los resultados principales, pero sí redujo las tasas de hiperestimulación en el grupo de misoprostol.13 Esta ventaja del misoprostol oral en dosis bajas está de acuerdo con un metaanálisis en red que realizamos recientemente para evaluar los métodos de inducción del parto.5
¿Cuál es el camino a seguir? Aunque el uso de fármacos fuera de etiqueta sigue siendo esencial en el embarazo (por ejemplo, con la betametasona para la maduración pulmonar del feto), los clínicos siguen preocupados por el uso de un fármaco fuera de etiqueta cuando existen alternativas etiquetadas. El desarrollo o la importación de un comprimido de 25-μg disponible en el mercado y autorizado para la inducción del parto sería, por tanto, un gran avance y proporcionaría un protocolo definitivo. Hasta ese momento, recomendamos el uso de comprimidos o solución de 25-μg cada 2 horas. Parece que es seguro utilizarlo hasta el momento del parto y no simplemente para la maduración cervical; sin embargo, el uso de este protocolo «ampliado» debe incluir una estrecha observación y el uso de tocolíticos agudos cuando se sospeche una hiperestimulación. No existen comparaciones directas del protocolo ampliado con el régimen estándar, ni del aumento escalonado de la dosis de misoprostol hasta 50 μg. Sin embargo, parecen ser seguros y eficaces en los estudios en los que se han utilizado. Es necesario investigar más formas de reducir los resultados adversos en los grupos de alto riesgo (mujeres nulíparas o con útero cicatrizado), utilizando potencialmente una combinación de métodos mecánicos y uterotónicos.
En principio, los estudios farmacocinéticos formales ayudarían a aclarar las diferencias entre los comprimidos y la solución oral, y a establecer la frecuencia óptima de la dosis efectiva más baja. Lamentablemente, es poco probable que las empresas farmacéuticas apoyen estos estudios, ya que el misoprostol es demasiado barato para justificar la inversión. Además, la asociación del misoprostol con la interrupción del embarazo no ayuda, a pesar de que sus propiedades uterotónicas salvan vidas en muchos entornos de bajos recursos. Queda por ver si los financiadores públicos de los entornos de altos recursos estarán a la altura del desafío. Un estudio a gran escala de una combinación de dosis bajas de misoprostol oral seguidas de oxitocina en la fase activa del parto frente a una dosis de misoprostol oral administrada hasta el nacimiento parece un camino obvio hacia adelante.
Declaración de intereses
Declaración completa de intereses disponible para ver en línea como información de apoyo.
Contribución a la autoría
ZA tuvo la idea original del artículo. El primer borrador fue escrito por ADW, y KN contribuyó con la investigación sobre las dosis utilizadas. Todos los autores contribuyeron con la edición posterior y aprobaron la versión final.