Resumen

La evidencia epidemiológica sugiere que los niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D (25OHD) están inversamente asociados con los niveles de hemoglobina (Hb) y el riesgo de anemia. Se evaluó si la suplementación con vitamina D mejora los niveles de Hb y reduce el riesgo de anemia en pacientes hipertensos. Se incluyeron 200 pacientes con niveles de 25OHD <75 nmol/L que asistieron al ensayo de hipertensión con vitamina D de Estiria, de los cuales 188 completaron el ensayo. Los pacientes recibieron aleatoriamente 2800 UI diarias de vitamina D3 o un placebo equivalente durante ocho semanas. Inicialmente, la prevalencia del estado anémico (niveles de Hb <12,5 g/dL) y de niveles deficientes de 25OHD (<30 nmol/L) fue del 6,5% y del 7,5%, respectivamente. Todos los pacientes anémicos tenían niveles de 25OHD >50 nmol/L. El efecto medio (intervalo de confianza del 95%) de la vitamina D sobre los niveles de Hb fue de 0,04 (-0,14 a 0,22) g/dL (). Además, el tratamiento con vitamina D no influyó significativamente en el estado anémico (). Asimismo, la vitamina D no tuvo un efecto significativo sobre los niveles de Hb en los subgrupos de pacientes anémicos o en pacientes con niveles iniciales de 25OHD <30 nmol/L. En conclusión, un suplemento diario de vitamina D de 2800 UI durante ocho semanas no mejoró los niveles de Hb ni el estado anémico en pacientes hipertensos. Los ensayos futuros deberían centrarse en pacientes anémicos con niveles deficientes de 25OHD (por ejemplo, <30 nmol/L). Este ensayo está registrado en clinicaltrials.gov.

1. Introducción

La anemia es un problema de salud mundial y un factor de riesgo independiente para el aumento de la morbilidad y la mortalidad en varios grupos de pacientes, especialmente en pacientes con enfermedades crónicas y en los ancianos . Los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D (25OHD) son también altamente prevalentes entre estos pacientes .

La evidencia epidemiológica reciente sugiere que la 25OHD circulante está inversamente asociada con los niveles de hemoglobina (Hb) . El riesgo de anemia es mayor en los niveles deficientes de 25OHD (es decir, <30 nmol/L) y el más bajo a niveles de 25OHD de 50 a 125 nmol/L .

En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), algunos estudios de intervención no aleatorizados ya pudieron demostrar que la administración intravenosa de vitamina D activada (1,25-dihidroxivitamina D3 = 1,25(OH)2D3) se asocia con un aumento de los niveles de Hb en los 12 meses de tratamiento y una menor necesidad de eritropoyetina (EPO) . Además, la administración de 1,25(OH)2D3 por vía intravenosa se asoció a una disminución de la dosis semanal de EPO del 50% . En cuanto a los niveles de Hb, se han obtenido resultados similares en pacientes en hemodiálisis con alfacalcidol oral (1α-vitamina D3) después de 8 semanas y también después de 12 y 18 meses de tratamiento . En pacientes en hemodiálisis, la vitamina D2 oral en dosis altas (50.000 UI mensuales) se asoció con reducciones de la dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), mientras que las concentraciones de Hb permanecieron inalteradas . En niños con ERC estadio 5 y niveles de 25OHD <75 nmol/L, 12 semanas de tratamiento con vitamina D2 junto con 1,25(OH)2D3 se asociaron con una dosis significativamente reducida de AEE necesaria para tratar a los niños . Sin embargo, en los pacientes anémicos con función renal preservada, un único bolo intramuscular de 600.000 UI de vitamina D3 no influyó en los niveles de Hb . No obstante, cabe destacar que en poblaciones generales se ha cuestionado el efecto de la administración de bolos de alta dosis de vitamina D sobre los resultados clínicos.

El propósito del presente estudio fue determinar el efecto de un suplemento diario de vitamina D3 sobre los niveles de Hb en un grupo de pacientes hipertensos con función renal preservada y niveles inadecuados de 25OHD.

2. Métodos

2.1. Diseño del estudio

Se trata de un análisis secundario del Styrian Vitamin D Hypertension Trial de un criterio de valoración postespecificado. El estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y monocéntrico que tuvo lugar en la clínica ambulatoria de la División de Endocrinología y Metabolismo de la Universidad Médica de Graz, Austria. Los principales resultados del estudio ya se han publicado en otro lugar. El estudio se registró en EudraCT (número 2009-018125-70) y en clinicaltrials.gov (NCT02136771). Todos los participantes en el estudio dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Medicina de Graz, Austria.

2.2. Participantes

Doscientos participantes en el estudio (106 hombres y 94 mujeres) fueron reclutados en las clínicas del Departamento de Cardiología y el Departamento de Medicina Interna, División de Endocrinología y Metabolismo, Universidad Médica de Graz, Austria, desde junio de 2011 hasta agosto de 2014. Los participantes del estudio elegibles fueron adultos de 18 años o más con una concentración sérica de 25OHD inferior a 75 nmol/L e hipertensión arterial. Se excluyeron las mujeres embarazadas o lactantes, así como los pacientes con hipercalcemia (calcio sérico >2,65 mmol/L), ingesta regular de vitamina D >880 UI al día durante las últimas cuatro semanas antes del estudio, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <15 mL/min por 1.73 m2, ingesta de medicamentos como parte de otro estudio clínico, síndrome coronario agudo o evento cerebrovascular en las dos semanas anteriores, PA sistólica de 24 horas >160 mm Hg o <120 mm Hg, PA diastólica de 24 horas >100 mm Hg, cambio en el tratamiento hipertensivo (fármacos o estilo de vida) en las cuatro semanas anteriores o cambios previstos en el tratamiento antihipertensivo durante el estudio, cualquier enfermedad con una esperanza de vida estimada de <1 año, cualquier enfermedad aguda clínicamente significativa que requiera tratamiento farmacológico y quimioterapia o radioterapia.

2.3. Intervención

Los participantes del estudio elegibles fueron asignados aleatoriamente a recibir 2800 UI (70 μg) de colecalciferol en forma de siete gotas oleosas al día (Oleovit D3, Fresenius Kabi Austria, Graz, Austria) o un placebo equivalente durante ocho semanas. La dosis de 2.800 UI de vitamina D al día se eligió porque una regla empírica sugiere que la suplementación de vitamina D de 1.000 UI aumenta los niveles de 25OHD en aproximadamente 25 nmol/L . Dado que el rango normal de 25OHD comúnmente utilizado es de 75 a 150 nmol/L, concluimos que una suplementación de 2.800 UI diarias puede ser suficiente para aumentar el nivel de 25OHD de la mayoría de los participantes del estudio hasta los rangos objetivo sin causar niveles suprafisiológicos de 25OHD. Se asignaron 100 pacientes al grupo de intervención y 100 pacientes al grupo de control. La aleatorización se realizó mediante un software basado en la web (http://www.randomizer.at/) con una aleatorización en bloques permutados (tamaño de los bloques de 10 y estratificación según el sexo).

2.4. Criterios de valoración

Las medidas de resultado primarias fueron los niveles de Hb y la anemia. De acuerdo con las clasificaciones anteriores , las concentraciones de Hb <12.5 g/dL se consideraron anémicas, lo que correspondía al valor umbral medio de la definición basada en el género de la Organización Mundial de la Salud (<13,0 g/dL en hombres y <12,0 g/dL en mujeres).

2.5. Mediciones bioquímicas

La toma de muestras de sangre se realizó por la mañana entre las 7 y las 11 horas después de un ayuno nocturno. Todas las muestras de sangre se midieron al menos cuatro horas después de la extracción de sangre o se almacenaron inmediatamente a -20°C hasta su análisis. La medición de la 25OHD se realizó mediante un ensayo de quimioluminiscencia (ensayo de 25-hidroxivitamina D IDS-iSYS; Immunodiagnostic Systems Ltd., Boldon, Reino Unido) en un analizador automático multidisciplinar IDS-iSYS. Los límites de cuantificación inferior y superior fueron 17,5 nmol/L y 312,5 nmol/L, respectivamente. Todos los parámetros hematológicos se midieron en un analizador hematológico automatizado Sysmex® XE-5000 (Sysmex America, Inc., Mundelein, IL, EE.UU.). La TFGe se calculó utilizando la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal . Las mediciones de otros parámetros bioquímicos se han descrito en otra parte. De acuerdo con los datos publicados, clasificamos los niveles de 25OHD <30 nmol/L como deficientes, 30-49,9 nmol/L como insuficientes, y 50 a 74,9 nmol/L como límite.

2.6. Estadísticas

Las variables categóricas se presentan como porcentaje de observaciones. Los datos continuos normalmente distribuidos se muestran como medias con desviación estándar. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución normal de los datos. La distribución normal se consideró cuando los valores de probabilidad eran >0,05. Las variables con una distribución sesgada se muestran como medianas con rango intercuartil. Los cambios respecto a los datos basales se muestran como medias e intervalo de confianza (IC) del 95%. Se utilizó la prueba de McNemar y la prueba exacta de Fisher, respectivamente, para evaluar las diferencias en el estado anémico dentro de los grupos y entre ellos. Se utilizó la prueba no emparejada o la prueba de chi-cuadrado para las comparaciones de grupos al inicio del estudio. Las variables asimétricas se normalizaron mediante una transformación logarítmica antes de utilizarlas en el análisis estadístico paramétrico. Se utilizó ANCOVA con ajustes para los valores basales para probar las diferencias en las variables de resultado entre el grupo de vitamina D y el de placebo en la visita de seguimiento. Se consideraron valores < 0,05 (de dos caras) como estadísticamente significativos. Los análisis se llevaron a cabo utilizando el SPSS versión 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE.UU.).

3. Resultados

Las características basales de los participantes en el estudio se muestran en la Tabla 1. En ambos grupos, los valores medios de Hb estaban claramente por encima del umbral de anemia de 12,5 g/dL. Al inicio del estudio, la proporción de anemia en los grupos de vitamina D y placebo fue del 9,0% y del 4,0%, respectivamente ().

Respecto a los niveles de 25OHD, el 6,0% del grupo de vitamina D y el 9,0% del grupo de placebo tenían niveles deficientes. La proporción de niveles insuficientes de 25OHD fue del 27,0% y del 36,0%, respectivamente. En el 67,0% y el 55,0% restantes, el estado de la vitamina D se clasificó como límite.

De los 200 participantes, 188 terminaron el estudio según lo previsto. La tabla 2 muestra los resultados del tratamiento en los parámetros bioquímicos.

La 25OHD circulante aumentó en promedio 35,4 nmo/L (IC 95%: 31,2 a 39,6 nmol/L) en el grupo de tratamiento y 8,1 nmol/L (IC 95%: 4,6 a 11,7 nmol/L) en el grupo de placebo (). No hubo un efecto significativo de la vitamina D sobre los niveles de Hb (Tabla 2). En ambos grupos del estudio, los niveles de Hb permanecieron casi constantes. Además, el tratamiento con vitamina D no influyó significativamente en el estado anémico (). En detalle, el porcentaje de sujetos anémicos se mantuvo constante en el grupo de vitamina D () y aumentó sólo ligeramente en el grupo de placebo () (Figura 1). El tratamiento con vitamina D no tuvo ningún efecto sobre otros parámetros hematológicos (Tabla 2).

Figura 1

Proporción de anemia en los participantes del ensayo de hipertensión con vitamina D de Estiria al inicio y al final del estudio (por grupo de estudio). Valores indicados dentro de los resultados del grupo de estudio.

Todos los pacientes anémicos tenían niveles iniciales de 25OHD >50 nmol/L. El tratamiento con vitamina D no tuvo ningún efecto sobre los niveles de Hb y otros parámetros hematológicos en los pacientes anémicos (véase la tabla S1 en el material suplementario disponible en línea en http://dx.doi.org/10.1155/2016/6836402). Además, no hubo ningún efecto de la vitamina D sobre los niveles de Hb y otros parámetros hematológicos en el grupo de sujetos con niveles iniciales de 25OHD <30 nmol/L (Tabla S2).

Sin embargo, hubo un efecto significativo de la vitamina D sobre los niveles de PTH, con niveles de PTH suprimidos en el grupo de vitamina D (Tabla 2). El tratamiento con vitamina D no influyó en los niveles séricos de calcio y fosfato.

4. Discusión

Este estudio demostró que un suplemento diario de vitamina D de 2800 UI durante 8 semanas no tuvo ningún efecto sobre los niveles de Hb o el riesgo de anemia en pacientes hipertensos con niveles de 25OHD <75 nmol/L.

Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes. En primer lugar, se trata de un ensayo aleatorizado y controlado con placebo. Además, en comparación con los estudios de intervención anteriores, pudimos incluir un gran número de pacientes. Además, sólo incluimos a pacientes con niveles de 25OHD circulantes relativamente bajos. Además, la dosis diaria de vitamina D fue suficiente para aumentar los niveles de 25OHD en el estudio en una media claramente superior a 75 nmol/L. Este valor es recomendado por muchos endocrinólogos e investigadores de la vitamina D como el nivel objetivo más bajo para varios resultados clínicos . Nuestro estudio también tiene algunas limitaciones. En primer lugar, la prevalencia de pacientes anémicos al inicio del estudio fue baja. En segundo lugar, la duración del estudio de 8 semanas fue relativamente corta, dado que la vida media de los glóbulos rojos en la circulación es de 3 meses. En tercer lugar, no tenemos datos sobre los niveles circulantes de 1,25(OH)2D, que es la forma activa y hormonal de la vitamina D.

En general, cada vez hay más pruebas de que la 1,25(OH)2D puede estimular la eritropoyesis en las células precursoras de los glóbulos rojos aumentando la sensibilidad a la EPO. Además, la 1,25(OH)2D puede aumentar la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas. No obstante, nuestros hallazgos con vitamina D simple en pacientes con función renal preservada no apoyan el impacto beneficioso sobre los niveles de Hb de estudios anteriores con vitamina D activada en pacientes con ERC . No obstante, cabe destacar que en los pacientes con ERC la prevalencia de anemia es elevada y los niveles de 1,25(OH)2D circulantes son bajos. Además, un reciente metanálisis de ensayos controlados aleatorios ha demostrado que, tras la administración de vitamina D o vitamina D activada, el aumento de la 1,25(OH)2D circulante tiende a ser mucho mayor en los pacientes con ERC que en los que no la padecen . En nuestro estudio, un aumento inducido por la vitamina D en los niveles circulantes de 1,25(OH)2D puede haber sido atenuado por los niveles suprimidos de PTH, y esto puede haber contribuido, al menos en parte, al efecto nulo sobre los niveles de Hb.

En el presente estudio, la prevalencia de niveles deficientes de 25OHD fue baja. Además, fue un hallazgo sorprendente que los 13 pacientes anémicos tuvieran niveles iniciales de 25OHD >50 nmol/L. En general, la evidencia epidemiológica sugiere que los niveles de 25OHD circulantes están inversamente asociados con los niveles de Hb y el riesgo de anemia . Un reciente meta-análisis de estudios observacionales retrospectivos mostró que, en comparación con los individuos con niveles adecuados de 25OHD, los niveles bajos de 25OHD se asociaron con una odds ratio para la anemia de 2,25 (IC 95%: 1,47-3,44) . El punto de corte para los niveles bajos de 25OHD fue de 50 nmol/L en 5 de los 7 estudios incluidos y de 75 nmol/L en los 2 estudios restantes. En ese metaanálisis sólo se incluyeron individuos sin enfermedades crónicas. Sin embargo, dos grandes estudios realizados en pacientes con enfermedades cardiovasculares indican que los niveles de Hb sólo se ven afectados de forma significativa si los niveles de 25OHD circulantes están en el rango de deficiencia. También hay que destacar el hecho de que los estudios observacionales han demostrado que la 1,25(OH)2D circulante es un mejor predictor de la anemia que la 25OHD circulante. En conjunto, los datos indican que especialmente los pacientes anémicos con niveles deficientes de 25OHD y bajos niveles circulantes de 1,25(OH)2D pueden beneficiarse de la mejora del estado de la vitamina D.

5. Conclusiones

En conclusión, nuestros datos demuestran que un suplemento diario de vitamina D de 2800 UI durante 8 semanas no aumenta los niveles de Hb en pacientes hipertensos no anémicos con niveles de 25OHD <75 nmol/L. Los futuros estudios en este campo deberían centrarse en individuos anémicos con niveles deficientes de 25OHD.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.

Materiales complementarios

En un grupo de sujetos hipertensos, la suplementación con vitamina D no dio lugar a cambios de los parámetros hematológicos, ni si sólo se consideraron los pacientes anémicos ni si sólo se incluyeron en el análisis los individuos con niveles iniciales de 25OHD <30 nmol/L.

1. Material complementario