Características clínicas: El trastorno del espectro de Zellweger (ZSD) es un continuo fenotípico que va de grave a leve. Aunque en el pasado se describieron fenotipos individuales (por ejemplo, el síndrome de Zellweger , la adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum infantil) antes de que se determinaran completamente las bases bioquímicas y moleculares de este espectro, el término «ZSD» se utiliza ahora para referirse a todos los individuos con un defecto en uno de los genes ZSD-PEX, independientemente del fenotipo.
Los individuos con ZSD suelen llamar la atención clínica en el periodo neonatal o más tarde en la infancia. Los recién nacidos afectados son hipotónicos y se alimentan mal. Presentan una facies característica, malformaciones congénitas (defectos de migración neuronal asociados a convulsiones de inicio neonatal, quistes renales y punteado óseo de la rótula y los huesos largos) y una enfermedad hepática que puede ser grave. Los bebés con ZSD grave están significativamente deteriorados y suelen morir durante el primer año de vida, normalmente sin haber progresado en su desarrollo.
Los individuos con ZSD intermedia/suave no tienen malformaciones congénitas, sino una disfunción peroxisomal progresiva que se manifiesta de forma variable como pérdida sensorial (secundaria a distrofia de la retina y pérdida auditiva neurosensorial), afectación neurológica (ataxia, polineuropatía y leucodistrofia), disfunción hepática, insuficiencia suprarrenal y cálculos de oxalato renal. Aunque la hipotonía y los retrasos en el desarrollo son típicos, el intelecto puede ser normal. Algunos tienen osteopenia; casi todos tienen ameleogénesis imperfecta en los dientes secundarios.
Diagnóstico/examen: El diagnóstico de ZSD se establece en un probando con los hallazgos clínicos y bioquímicos sugestivos anteriores mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas en uno de los 13 genes ZSD-PEX conocidos. Una variante de PEX6, p.Arg860Trp, se ha asociado con ZSD en el estado heterocigoto debido al desequilibrio de la expresión alélica dependiente del fondo alélico.
Manejo: Tratamiento de las manifestaciones: La atención se centra en la terapia sintomática y puede incluir gastrostomía para proporcionar calorías adecuadas, audífonos, eliminación de cataratas, gafas para corregir los errores de refracción, suplemento de vitaminas liposolubles y suplemento de ácido cólico; las varices pueden tratarse con terapias esclerosantes; fármacos antiepilépticos, servicios de intervención temprana para el retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual; terapia de sustitución suprarrenal; suplemento de vitamina D y consideración de bifosfonatos para la osteopenia; tratamiento según el dentista para la ameliogénesis imperfecta. El tratamiento de apoyo para los cálculos de oxalato renal ha incluido la hidratación, la litotricia y la intervención quirúrgica. Deben administrarse vacunas anuales contra la gripe y el virus respiratorio sincitial.
Vigilancia: El crecimiento y la nutrición deben evaluarse en cada visita. Evaluaciones anuales de audiología y oftalmología; control anual de la función hepática y de los factores de coagulación, y ecografía y/o fibroscan para evaluar la arquitectura del hígado; control de los cambios en la actividad convulsiva; resonancia magnética de la cabeza para evaluar los cambios en la materia blanca que puedan explicar los cambios en la capacidad cognitiva y/o motora; control del progreso del desarrollo y de las necesidades educativas; niveles de ACTH y cortisol al año de edad y anualmente a partir de entonces. Exámenes dentales cada seis meses. Relación anual entre el oxalato y la creatinina en la orina, teniendo en cuenta las imágenes renales cuando se realicen imágenes hepáticas. Evaluación de las necesidades familiares en cada visita.
Asesoramiento genético: La ZSD se hereda típicamente de forma autosómica recesiva (una variante de PEX6, p.Arg860Trp, se ha asociado con la ZSD en estado heterocigoto). En el momento de la concepción, cada hermano de un individuo con variantes patogénicas bialélicas causantes de ZSD tiene un 25% de posibilidades de estar afectado, un 50% de ser portador asintomático y un 25% de no estar afectado y no ser portador. La prueba de portador para los familiares de riesgo es posible si las variantes patógenas se han identificado en un miembro de la familia afectado. Las pruebas prenatales para un embarazo con mayor riesgo son posibles mediante pruebas de ADN si se han identificado las dos variantes patogénicas relacionadas con la ZSD en un miembro de la familia afectado, o mediante pruebas bioquímicas si se han confirmado los defectos bioquímicos en fibroblastos cultivados de un miembro de la familia afectado.