Por el Dr. C.H. Weaver M.D. Editor Médico, actualizado el 5/2020

Los individuos que fracasan en el tratamiento inicial del linfoma de Hodgkin (LH) siguen siendo curables utilizando quimioterapia de alta dosis (HDC) y trasplante autólogo de células madre (ASCT), células T CAR y medicamentos de precisión contra el cáncer. El dilema actual es cómo utilizar mejor estas terapias…

Los pacientes con LH recidivante o recurrente pueden dividirse en dos grandes categorías. Los pacientes que no logran una desaparición o remisión completa inicial de su cáncer tras un ciclo completo de tratamiento con quimioterapia se denominan «fracasos de inducción.» Otros pacientes logran una remisión completa al tratamiento inicial y posteriormente experimentan una recidiva del cáncer. Se dice que estos pacientes tienen LH recidivante o recurrente. La recaída del LH puede producirse varios meses o años después de la remisión inicial; sin embargo, la mayoría de las recaídas se producen en los dos años siguientes al tratamiento inicial. (1)

Históricamente, los pacientes con LH recurrente se trataban con quimioterapia adicional utilizando fármacos a los que el paciente no había estado expuesto previamente y o con radioterapia. El tratamiento de los pacientes recidivantes con varios ciclos de quimioterapia de «rescate» produce una desaparición o remisión completa del cáncer en el 30%-40% de los pacientes y hasta el 20% sobrevive sin una recaída adicional del cáncer. (1)

En la década de 1990 se demostró que la HDC y el ASCT curaban a más pacientes con LH recurrente en comparación con la quimioterapia de «rescate» convencional y la HDC se convirtió en el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes con LH recidivante. (2,3,4)

La estrategia básica utiliza dosis más altas de quimioterapia, que matan más células cancerosas que las dosis más bajas. Desgraciadamente, las dosis más altas de terapia utilizadas para destruir las células cancerosas también dañan las células normales. Las células normales del cuerpo que son más sensibles a la destrucción por parte de la HDC son las células «madre» productoras de sangre en la médula ósea. Para «rescatar» la médula ósea y acelerar la producción de células sanguíneas y la recuperación del sistema inmunitario, la HDC va seguida de una infusión de células madre autólogas recogidas del paciente antes de administrar la HDC.

El proceso de ASCT se desarrolló hace más de 40 años y los responsables de su avance recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1990. En las últimas décadas, la duración de la estancia hospitalaria se ha reducido a una o dos semanas y el riesgo asociado a la HDC y al ASCT no es muy diferente al de la quimioterapia estándar. (4,5)

• Más información sobre el HDC & ASCT

Investigadores del Royal Marsden Hospital han informado de datos a largo plazo que incluyen a 195 pacientes con LH recurrente que recibieron un ASCT entre 1985 y 2005. (6)

• El 61% de los pacientes logró una desaparición completa del cáncer.
• La mediana de supervivencia fue de nueve años.
• La mediana de supervivencia libre de progresión fue de tres años.
• La supervivencia global a cinco y diez años fue del 55% y el 49%, respectivamente.
• El 10% de los pacientes desarrollaron un segundo cáncer, la mayoría de los cuales fueron leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos.

Adcetris (brentuximab vedotin)

Adcetris es un medicamento de precisión contra el cáncer que se dirige a una proteína conocida como CD30, presente en las células HL. Adcetris se adhiere a las células CD30 positivas y entra en ellas, donde libera el potente fármaco quimioterapéutico monometil auristatina E. Adcetris, cuando se combina con la quimioterapia, se ha convertido en el tratamiento inicial estándar para el LH avanzado y parece mejorar el resultado de la HDC y el ASCT también. (7,8,9)

Adcetris y la terapia de rescate adaptada a la TEP en el LH recidivante/refractario

Los pacientes con LH recidivante/refractario suelen ser tratados con unos cuantos ciclos de quimioterapia antes del TCP. Esto se consigue a menudo con un régimen llamado ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido), que es altamente tóxico. La normalización de la tomografía por emisión de positrones (TEP) previa al trasplante es uno de los factores de predicción más importantes del resultado tras el TCP. En un pequeño ensayo, 46 pacientes con LH recidivante/refractario recibieron dos ciclos de Adcetris semanales seguidos de imágenes de PET. Los pacientes que lograron la normalización de su PET procedieron directamente a un TACS, mientras que los que no lo lograron recibieron dos ciclos de ICE aumentada. La tasa de respuesta completa fue del 80% después de Adcetris con o sin ICE, y el 30% de los pacientes pudieron evitar por completo la terapia de rescate con ICE y proceder directamente al ASCT. (9)

Recurrencia del linfoma de Hodgkin tras el TCA

Aunque la mayoría de los pacientes con LH recurrente se curan con el tratamiento de rescate inicial con TCA o CAR T, algunos pacientes experimentan una recurrencia tras estas terapias. Las opciones de tratamiento para estos pacientes «refractarios» pueden consistir en la repetición del tratamiento, el TCS alogénico, la participación en un ensayo clínico o el retratamiento con quimioterapia o inmunoterapia de rescate.

Keytruda® es un anticuerpo monoclonal que ayuda a restaurar el sistema inmunitario del organismo en la lucha contra el cáncer. Genera sus efectos anticancerígenos bloqueando una proteína específica utilizada por las células cancerosas llamada PD-L1, para escapar de un ataque del sistema inmunitario. Una vez bloqueada la PD-L1, las células del sistema inmunitario son capaces de identificar las células cancerosas como una amenaza e iniciar un ataque para destruir el cáncer. Keytruda® fue aprobado para el tratamiento del LH recurrente basándose en los datos de 210 pacientes del ensayo KEYNOTE-087 y parece superior a Adcetris como terapia de rescate. (2,10)

• Más información sobre Keytruda Inmunoterapia

Tratamiento con radiación del linfoma de Hodgkin recidivante

La radioterapia puede utilizarse con intención curativa o paliativa para las recidivas. Si las recidivas están localizadas y se pueden abarcar dentro de un campo de radiación tolerable, se pueden conseguir buenos resultados. Lo más frecuente es que los pacientes con LH recidivante reciban radiación para paliar los síntomas locales.

Estrategias para mejorar el tratamiento

Los avances que se han producido en el tratamiento del linfoma de Hodgkin recidivante han sido el resultado del desarrollo de regímenes de quimioterapia a altas dosis, de nuevas estrategias de tratamiento y de su evaluación en ensayos clínicos. Actualmente, existen varias áreas de exploración activa dirigidas a mejorar el tratamiento del linfoma de Hodgkin.

Adcetris® post-TCP: El uso de la terapia de mantenimiento post ASCT con Adcetris® retrasa significativamente la progresión del cáncer y prolonga la supervivencia según los resultados del ensayo clínico AETHERA.

Los médicos que realizan el ASCT habían teorizado durante mucho tiempo que la administración de una terapia dirigida tras el ASCT que podría ser útil al erradicar cualquier célula de linfoma residual y podría mejorar las tasas de curación conseguidas con el HDC y el ASCT solos.

El ensayo clínico AETHERA se diseñó para evaluar si Adcetris® podía mejorar el resultado de los pacientes con LH sometidos a ASCT. En este ensayo, 329 pacientes que habían alcanzado la remisión o tenían la enfermedad estable en el momento del TAC, fueron tratados con Adcetris® o con placebo hasta 1 año después del TAC y se compararon directamente.

Después del TAC, Adcetris® retrasó el tiempo de progresión del cáncer; a los 2 años, el 63% de los pacientes con LH que fueron tratados con el fármaco sobrevivieron sin progresión del linfoma, en comparación con sólo el 51% de los pacientes que recibieron placebo. El tiempo medio hasta la progresión del cáncer fue de 43 meses para los pacientes tratados con Adcetris® en comparación con los 24 meses para los que recibieron placebo, lo que supuso una reducción del 43% del riesgo de progresión de la enfermedad.

La supervivencia global fue similar en ambos grupos a los 2 años según el análisis intermedio, y esto se debió probablemente a que a los pacientes tratados con placebo se les permitió cruzar y recibir Adcetris® cuando su LH progresó. (8)

Células T CAR: El uso de las células inmunitarias del propio paciente para combatir el cáncer mediante una técnica denominada terapia CART, está demostrando ser un enfoque terapéutico prometedor en el tratamiento de algunos linfomas. Aprenda sobre CAR T aquí:

Nuevos regímenes de quimioterapia: El desarrollo de nuevos regímenes de tratamiento quimioterápico multimedicamentoso que incorporan terapias anticancerosas nuevas o adicionales para su uso como tratamiento es un área activa de investigación clínica llevada a cabo en ensayos clínicos de fase II en pacientes con linfoma recidivante o recurrente.

1. Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos (PDQ®)-Versión para profesionales de la salud
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al: Quimioterapia secuencial a dosis altas y autoinjerto de células progenitoras de sangre periférica en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario y/o recurrente: un estudio multicéntrico del intergruppo Italiano Linfomi que muestra una supervivencia libre de enfermedad prolongada en pacientes tratados en la primera recurrencia. Cancer 97 (11): 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Quimioterapia convencional agresiva comparada con quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de células madre hemopoyéticas para la enfermedad de Hodgkin recidivante quimiosensible: un ensayo aleatorio. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al.: Quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante autólogo de células madre para pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída/refractario. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.
5. Quimioterapia de alta dosis e infusión de células madre de sangre periférica en pacientes con linfoma no Hodgkin: Resultados del tratamiento ambulatorio en centros oncológicos comunitarios
6. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Resultado a largo plazo del trasplante autólogo de células madre en el linfoma de Hodgkin recidivante o refractario. Annals of Oncology. 2008;19:1312-1319.
7. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera Trial: Resultados de un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Brentuximab Vedotin en el tratamiento de pacientes con riesgo de progresión tras un trasplante autólogo de células madre para linfoma de Hodgkin. Presentado en la 56ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología, del 6 al 9 de diciembre de 2014. Abstract 673.
8. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin como terapia de consolidación tras el trasplante autólogo de células madre en pacientes con linfoma de Hodgkin en riesgo de recaída o progresión (AETHERA): un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3. The Lancet . 18 de marzo de 2015.
9. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: Terapia de rescate secuencial adaptada por PET con brentuximab vedotin y ICE aumentada para pacientes elegibles para trasplante con linfoma de Hodgkin en recaída y refractario. 9º Simposio Internacional sobre Linfoma de Hodgkin. Resumen T128. Presentado el 15 de octubre de 2013.
10. KEYNOTE-204: Estudio aleatorizado, abierto, de fase III de pembrolizumab (pembro) frente a brentuximab vedotin (BV) en el linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario (LHc R/R).

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