«Descubrimos que una dosis mucho más baja del medicamento que la utilizada en los ensayos oncológicos se tolera bien y que hay algunos indicios iniciales, aunque no confirmados, de que el fármaco tenía un efecto beneficioso sobre los síntomas del síndrome de Proteus», dijo el doctor Leslie Biesecker, jefe de la Rama de Genómica Médica y Genética Metabólica del NHGRI y autor correspondiente del estudio. El Dr. Biesecker y sus colegas descubrieron la variante genética responsable del síndrome de Proteus en 2011. «Los resultados fueron tan alentadores que terminamos el estudio antes de tiempo, de modo que podemos comenzar el siguiente para determinar el potencial de miransertib para tratar este trastorno devastador y altamente letal.»
El síndrome de Proteus está causado por una variación espontánea (no heredada) en el gen AKT1 que altera la capacidad de las células afectadas para regular su propio crecimiento y muerte. El mosaicismo, sólo en algunas partes del cuerpo del paciente, puede hacer que esas partes del cuerpo, incluyendo la piel, los huesos, los tejidos grasos y los vasos sanguíneos, crezcan hasta alcanzar tamaños anormales e incluso enormes. El sobrecrecimiento irregular empeora con la edad y aumenta la susceptibilidad de los pacientes a los tumores. Algunos síntomas pueden controlarse con cirugía, pero no existen tratamientos eficaces para este trastorno. Al llegar a los 23 años, el 25% de las personas con síndrome de Proteus fallecen. Algunos investigadores creen que Joseph Merrick, conocido como el Hombre Elefante, pudo padecer el síndrome de Proteus. Afecta a menos de 500 individuos en el mundo.
El equipo decidió probar el miransertib porque el fármaco se desarrolló originalmente para el tratamiento de cánceres activados por una variante del gen AKT1, la misma vía genética afectada en el síndrome de Proteus. El objetivo del nuevo estudio al utilizar el fármaco era muy diferente de su uso en la terapia del cáncer. En el cáncer, el objetivo es eliminar todas las células cancerosas del paciente. En los pacientes con síndrome de Proteus, las células mutadas pueden ser tan numerosas, que la eliminación de las células mutantes conduciría a la muerte de la mayoría o de todas las células de los órganos y tejidos afectados.
Lea los resultados:
Estudio farmacodinámico de Miransertib en individuos con síndrome de Proteus
Así, los investigadores tuvieron que seguir una línea muy fina: reducir la activación de la variante del gen AKT1 y, al mismo tiempo, preservar tanto las células afectadas como la capacidad de las células mutantes y normales para realizar las tareas que les corresponden a través de la vía AKT. El estudio supuso un reto mayor, ya que el síndrome de Proteus comienza en los bebés entre los 18 y los 36 meses, y el crecimiento excesivo de los tejidos se produce entre ese momento y el final de la adolescencia. El tratamiento ideal tendría que empezar cuando los pacientes eran muy jóvenes y mantenerse hasta la edad adulta, si no más. Los fármacos contra el cáncer suelen evaluarse para estudios oncológicos a corto plazo en adultos y no para su uso a largo plazo y bien tolerado en pacientes pediátricos. Este ensayo comenzó a trabajar hacia ese tratamiento ideal utilizando el fármaco en niños mayores durante un año. En futuros ensayos habrá que probarlo en niños aún más pequeños durante varios años.
Seis pacientes -tres adultos y tres niños- se inscribieron en el estudio. Los adultos se inscribieron primero para comprobar la seguridad, ya que miransertib nunca se había utilizado previamente en niños. Los participantes recibieron 5 mg del fármaco una vez al día durante un año. En general, los efectos secundarios del régimen fueron bien tolerados.
Una de las características del síndrome de Proteus que observaron los investigadores fue el nevus cerebriforme del tejido conectivo (NTC), que es un sobrecrecimiento masivo y desfigurante de la piel, normalmente en las plantas de los pies. Estas lesiones pueden causar dolor a los pacientes y dificultar la marcha y el calzado. También pueden aumentar la susceptibilidad de los pacientes a las infecciones.
«Lo más sorprendente de los resultados comunicados por los pacientes fue que dos de los CCTN de los pacientes no sólo dejaron de crecer, sino que parecieron encogerse», dijo el Dr. Biesecker. «Estamos entusiasmados con la siguiente fase de esta investigación, que incluirá un grupo mayor de 15 a 20 pacientes. Nuestro objetivo es intentar confirmar el hallazgo de la mejora en el CCTN y explorar otros posibles beneficios del tratamiento. Llevo más de 20 años trabajando en esto, así que es gratificante llegar al punto en el que podemos ayudar a los pacientes que tanto nos han ayudado.»
La comunidad de pacientes también está agradecida. «Los ensayos de investigación con miransertib están dando a nuestras familias la esperanza de que algunas de las complicaciones a las que se enfrentan las personas con el síndrome de Proteus podrían acabar siendo cosa del pasado», dijo Kim Hoag-Green, directora ejecutiva de la Fundación del Síndrome de Proteus. «Estamos más que agradecidos por la dedicación del Dr. Biesecker y su equipo para encontrar la causa del síndrome de Proteus y, ahora, por su determinación para encontrar tratamientos para las devastadoras complicaciones que acompañan a la enfermedad».