Al reflexionar sobre Meriwether Lewis después de su muerte, Thomas Jefferson lamentó la pérdida para «su país de uno de sus ciudadanos más valiosos cuyo valor & de inteligencia habría sido empleado ahora». Lewis se había quitado la vida el 11 de octubre de 1809, a lo largo del Natchez Trace, en Grinder’s Inn, en su camino desde el valle del bajo Mississippi a Washington, D.C. Para muchos, su muerte fue una conmoción y una sorpresa, pero Lewis había sido durante mucho tiempo vulnerable a lo que sus amigos llamaban «melancolía» y a lo que Jefferson describió como «afectos hipocondríacos». También había estado bajo una nube de sospechas del Congreso sobre su gestión de los fondos federales en el territorio de Luisiana, cargos que habían motivado su viaje a Washington. Sin embargo, Lewis era un héroe nacional por su liderazgo en la Expedición Lewis y Clark, y su futuro político parecía asegurado. Algunos historiadores han argumentado que el hecho de no haber terminado de redactar los diarios de la expedición también le pesó. Cuando los diarios oficiales aparecieron por fin en 1814, crearon la primera imagen detallada del país de Oregón.
Meriwether Lewis nació el 18 de agosto de 1774, cerca de Charlottesville, en el condado de Albemarle, Virginia. Fue educado en una escuela latina en su adolescencia y sirvió como voluntario a los veinte años en la contundente supresión de los evasores de impuestos por parte del nuevo gobierno federal. Alistado en el ejército regular en 1795, Lewis sirvió en la frontera occidental a las órdenes de su futuro colíder de expedición William Clark en 1796 y fue ascendido a teniente en 1799. Durante su servicio, llamó la atención por su puntería, su diligencia bajo el mando y su perseverancia ante los desafíos.
El presidente Thomas Jefferson había conocido al padre de Lewis como vecino y oficial del ejército (fue abatido durante la Guerra de la Independencia), y se interesó por el constante ascenso del joven oficial en el ejército. En febrero de 1801, le pidió a Lewis que sirviera como su secretario personal, o ayudante de campo, en lugar de buscar un mando en el ejército. Lewis aceptó de buen grado, a pesar de que Jefferson le advirtió que le pagarían poco, «sólo 500 D. que apenas serían más que el equivalente a tu paga & de raciones».»
Lewis fue ascendido a capitán en marzo de 1801, y su primera tarea como secretario del presidente fue evaluar a los oficiales del ejército para una reducción prevista de las fuerzas armadas. Pero fue otra tarea la que definiría su vida: liderar la largamente planeada expedición de Jefferson al oeste de Norteamérica. Siendo un adolescente en 1793, Lewis se había ofrecido a unirse a una expedición que el científico francés André Michaux había sido seleccionado para dirigir. Aunque ese plan y otros habían eludido frustrantemente los esfuerzos de Jefferson, en enero de 1803 el presidente persuadió al Congreso para que aprobara y financiara lo que se conocería como el Cuerpo del Descubrimiento.
En 1803, Jefferson puso a Lewis a trabajar en la preparación de la expedición, enviándolo a científicos y técnicos de Lancaster y Filadelfia, en Pensilvania, y a Harper’s Ferry, en Virginia, para que lo asesoraran y lo entrenaran en navegación, medicina y armamento. Lewis reclutó a William Clark, cuatro años mayor que él, para que compartiera el liderazgo, y ambos seleccionaron a los miembros de la expedición y organizaron su inicio en Wood River, cerca de la actual St. Louis.
Durante veintiocho meses, desde mayo de 1804 hasta septiembre de 1806, los treinta y tres miembros del Cuerpo remontaron el río Misuri en barco y en canoa, cruzaron las Montañas Rocosas a caballo y a pie, bajaron el río Columbia en canoa de troncos hasta el Pacífico y finalmente regresaron a Estados Unidos. La expedición destacó por perder sólo a un miembro (por enfermedad), por tener mínimos conflictos con los grupos nativos (dos indios muertos), por producir cientos de mapas y por llevar los diarios oficiales del viaje -más de un millón de palabras que incluyen descripciones y comentarios sobre la gente, la flora, la fauna y el paisaje. El propósito de la expedición era principalmente científico, pero Jefferson también instruyó a Lewis para que prestara atención al comercio potencial, a los recursos naturales valiosos y a las relaciones políticas con las reclamaciones de otras naciones sobre el territorio del Oeste.
A lo largo de la expedición, Lewis demostró un liderazgo notable. Sin embargo, a su regreso del Pacífico, su actitud hacia los nativos se volvió menos indulgente, y los conflictos con los indios amenazaron con dañar la Expedición. No obstante, a su regreso a casa, Lewis hizo suya su experiencia en el Oeste, e incluso se vistió con un manto de pieles que le regaló un jefe lemhi del actual Idaho para el retrato que el artista Charles Saint-Mémin hizo de él como heroico explorador fronterizo.
El mandato de Lewis como gobernador del Territorio de Luisiana incluía la gestión del acceso de los comerciantes de pieles a las aldeas indias, la supervisión de las operaciones militares estadounidenses y la aplicación de políticas destinadas a asegurar el control estadounidense de la vasta región del río Misuri. Pero su gestión ejecutiva fue criticada por su secretario territorial, Frederick Bates, y por el Secretario de Guerra William Eustis en Washington, D.C. Bates comentó sobre el estado de Lewis el 25 de julio de 1809: «Nuestro Gov. Lewis, con las mejores intenciones del mundo, está, me temo, perdiendo terreno…. Ha hablado durante estos 12 meses de dejar el país-Todo el mundo piensa ahora que se irá positivamente, en unas pocas semanas.»
Su muerte por su propia mano en Natchez Trace ha sido cuestionada durante mucho tiempo. Algunos han argumentado que Lewis fue asesinado por asaltantes desconocidos, quizás ladrones; pero casi todos los historiadores que han sopesado las pruebas concluyen que se suicidó. La razón por la que se quitó la vida sigue siendo una cuestión controvertida, con causas que van desde la enajenación mental causada por la sífilis hasta el desequilibrio cognitivo provocado por la malaria persistente, pasando por los efectos de un trastorno mental bipolar. La tumba de Meriwether Lewis y un obelisco conmemorativo se encuentran en Natchez Trace, cerca del lugar de Grinder’s Stand, en el condado de Lewis, Tennessee.