Abstract
Un chien atteint d’une coccidioïdomycose disséminée impliquant les systèmes vertébral, cutané et pulmonaire a été traité avec succès avec du voriconazole après avoir échoué le traitement traditionnel avec du fluconazole et de la terbinafine. Ce rapport est le premier à décrire la gestion réussie d’une coccidioidomycose réfractaire avec du voriconazole chez un chien.
1. Introduction
Coccidioides spp. est un champignon dimorphe du sol endémique dans le sud-ouest des États-Unis et dans certaines parties du Mexique et de l’Amérique centrale et du Sud qui peut infecter les humains et les animaux . L’organisme peut rester dormant dans son hôte pendant plusieurs années après un voyage dans une zone endémique, et de rares cas de coccidioidomycose ont été signalés chez l’homme en Europe. La coccidioïdomycose peut être difficile à diagnostiquer si l’on ne vérifie pas les antécédents de voyage. Les signes cliniques chez le chien comprennent une fièvre persistante ou fluctuante, une anorexie, une perte de poids, une boiterie, des lésions cutanées drainantes, une hyperesthésie, une uvéite et une cécité aiguë . Les chiens atteints de coccidioïdomycose disséminée ont un pronostic grave malgré un traitement standard au fluconazole avec ou sans terbinafine. Ce rapport de cas est le premier à décrire une gestion réussie de la coccidioïdomycose disséminée chez un chien avec le nouveau composé triazole voriconazole.
2. Description du cas
Un chien de 9 ans, 18.1 kg, femelle stérilisée, Blue Heeler-Cross, a été présentée au University of Wisconsin Veterinary Care (UWVC) pour une lésion cutanée drainante sur le flanc droit, une fièvre intermittente, des douleurs vertébrales, une parésie des membres pelviens et une fonte musculaire, progressive sur 12 mois. Un an avant la présentation, le tractus cutané drainant a été biopsié et mis en culture par le vétérinaire de premier recours. L’histopathologie a montré une inflammation pyogranulomateuse avec une vasculite sévère, et les cultures bactériennes aérobies et anaérobies étaient négatives. Les radiographies thoraciques ont montré un parenchyme pulmonaire normal sans aucun signe de granulomes fongiques. L’urine a été soumise à un test immunoenzymatique quantitatif de Blastomyces en sandwich (EIA ; Miravista Diagnostics) et s’est révélée négative. De la pentoxifylline avait été administrée pendant 30 jours pour traiter la vasculite, avec une amélioration minime des voies de drainage. La prednisone anti-inflammatoire a entraîné une amélioration substantielle de la fièvre et du drainage des lésions. Lorsque la dose de prednisone a été réduite à 0,25 mg/kg par voie orale toutes les 48 heures, la fièvre est revenue et le drainage s’est aggravé. Les antécédents de voyage comprenaient l’ouest du Texas et le nord de la Californie, mais le chien avait résidé dans l’Iowa et le Wisconsin au cours des quatre années précédentes.
Lors de l’examen physique à l’UWVC, le chien était calme, alerte, réactif et hydraté, avec une muqueuse rose, un temps de remplissage capillaire normal et des fréquences cardiaque et respiratoire normales. La température rectale était élevée à 104,1°F. Le chien était paraparétique et présentait une douleur à la palpation de la colonne thoraco-lombaire. Une lésion alopécique avec un derme épaissi et un canal de drainage produisant un liquide sérosanguin et mucopurulent était présente sur le flanc droit. Une masse sous-cutanée fluctuante était palpable entre les côtes 12 et 13 dans la zone hypaxiale gauche. Il n’y avait aucun signe d’anomalies rétiniennes, de lésions cutanéo-muqueuses ou de douleur des os longs, et le chien était en bonne santé neurologique. Le reste de l’examen physique était dans les limites normales.
Au vu de l’histoire et de la présentation clinique, un diagnostic différentiel primaire pour la douleur thoracolombaire, la fièvre, le tractus drainant et la masse sous-cutanée fluctuante était un corps étranger migrateur avec une possible infection bactérienne secondaire. L’examen cytologique du liquide provenant de la masse fluctuante hypaxiale gauche a montré une inflammation mixte, avec une prédominance de neutrophiles non dégénérés et l’absence de micro-organismes. Une culture bactérienne aérobie du liquide provenant de l’appareil de drainage a révélé la présence de Staphylococcus pseudintermedius et de Streptococcus dysgalactiae. Un hémogramme complet a révélé une légère anémie normocytaire normochrome (hématocrite : 0,35 L/L ; intervalle de référence : 0,39 à 0,57 L/L), avec une légère leucocytose consistant en une neutrophilie mature (neutrophiles : 12,2 × 109/L, intervalle de référence : 2,6 à 10,0 × 109/L). Le panel biochimique sérique était normal à l’exception d’une élévation des globulines (49 g/L ; intervalle de référence : 22 à 35 g/L), cohérente avec une réponse inflammatoire.
Un scanner du thorax et de l’abdomen a été réalisé sous anesthésie générale et a révélé des nodules pulmonaires avec des ganglions lymphatiques sternaux et médiastinaux crâniens légèrement élargis. Il y avait une légère lyse perméable à miteuse de l’aspect cranioventral du corps vertébral de T13, compatible avec une ostéomyélite. De multiples poches de liquide étaient présentes dans les tissus sous-cutanés, les plus grandes se trouvant à l’intérieur des muscles hypaxiaux gauches au niveau de T13 et dans les tissus sous-cutanés immédiatement latéraux à l’entrée pelvienne droite.
Le chien a été traité avec de l’amoxicilline/acide clavulanique pour traiter une infection bactérienne suspectée d’être secondaire à un corps étranger cutané migrant qui ne pouvait plus être détecté. Les propriétaires ont reçu pour instruction de traiter le chien pendant un total de 2 mois et de surveiller la boiterie, la température corporelle et les voies de drainage.
Le chien a continué à présenter des épisodes fébriles, des tremblements et un drainage cutané malgré le traitement à l’amoxicilline/acide clavulanique. Le chien a également développé une boiterie du membre postérieur droit et un nouveau gonflement des tissus mous au niveau du tarse droit. Le chien s’est présenté à l’UWVC pour une réévaluation 6 mois après la présentation initiale. Les résultats de l’examen physique étaient similaires à la présentation initiale avec l’ajout d’un gonflement du tarse droit. Un nouveau scanner du thorax et de l’abdomen a montré des nodules pulmonaires statiques et le développement d’un épanchement pleural. Les corps vertébraux de T13 et L1 présentaient une lyse progressive correspondant à une ostéomyélite progressive. La poche de liquide précédemment notée à l’intérieur du muscle hypaxial gauche au niveau de T13 avait augmenté de taille, mais les poches de liquide caudales droites avaient diminué de taille.
Un corps étranger persistant non détecté a été suspecté, et le thorax caudal gauche et l’abdomen ont été explorés chirurgicalement. Une incision elliptique a été pratiquée autour de la tuméfaction sous-cutanée fluctuante sur le flanc crânien gauche près de la 13e côte, et le tissu sous-cutané environnant a été disséqué pour isoler le tissu anormal, qui a été excisé et soumis à l’histopathologie. Sous le tissu tuméfié, de multiples voies de drainage ont été identifiées et une communication suivie avec la cavité thoracique a été documentée, mais aucun corps étranger n’a pu être identifié. Le péritoine, la musculature abdominale et le tissu sous-cutané ont été fermés et un drain Jackson-Pratt a été placé au niveau du flanc gauche crânial. La peau a été fermée à l’aide d’agrafes.
L’histopathologie du tissu anormal a montré une dermatite et une cellulite pyogranulomateuse et lymphoplasmocytaire localement étendue marquée avec des voies de drainage et des conidies fongiques intralésionnelles. Les conidies fongiques étaient des structures rondes d’environ 30-40 micromètres de diamètre avec 2 micromètres de parois cellulaires basophiles pâles épaisses et un matériel central amphophile pâle amorphe hétérogène, correspondant à des sphérules immatures de Coccidioides immitis (Figure 1). Ces résultats étaient compatibles avec un diagnostic de coccidioïdomycose disséminée avec une atteinte cutanée, vertébrale et pulmonaire. Pour permettre une surveillance clinique future, du sérum a été soumis à la détection d’anticorps anti-Coccidioides par immunodiffusion en gel d’agar (IDEXX Laboratories), et le titre d’anticorps sériques était de 1 : 32.
Un traitement par fluconazole (Harris, Fort Myers, Floride, USA), 7,7 mg/kg, PO, et q12 h a été débuté ainsi que la terbinafine (Camber, Piscataway, New Jersey, USA), 27 mg/kg, PO, et q24 h. A titre anecdotique, il a été proposé que la terbinafine ait des effets synergiques lorsqu’elle est ajoutée au fluconazole dans le traitement des Coccidioides . Au cours des 4 semaines suivantes, la dose précédente de prednisone a été diminuée et interrompue.
La réponse du patient au traitement antifongique a été évaluée au début et tout au long du traitement à l’aide d’un score modifié du Mycosis Study Group (MSG) qui est utilisé chez les patients humains (tableau 1). Le score MSG original prend en compte les signes cliniques, l’imagerie radiographique et les titres d’anticorps et génère un score composite. Un score MSG modifié qui ne tient pas compte de la composante radiographique a été utilisé chez ce chien, comme cela a été décrit précédemment, car les lésions du chien ont été mieux documentées à l’aide d’une tomodensitométrie et que des tomodensitométries répétées sous anesthésie pour surveiller la réponse au traitement n’étaient pas considérées comme étant dans le meilleur intérêt du chien. Les radiographies thoraciques ont été considérées comme une substitution inexacte de la tomodensitométrie dans ce cas, car les nodules pulmonaires vus sur la tomodensitométrie étaient inférieurs à la limite de détection sur les radiographies de base effectuées par le vétérinaire de soins primaires.
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Pendant le traitement par fluconazole et terbinafine, le chien a développé une inappétence, qui s’est résolue lorsque la terbinafine a été arrêtée après 4 semaines de traitement. Après 3 mois de traitement au fluconazole, le niveau d’énergie du chien s’était amélioré et la lésion cutanée n’était plus drainante, bien qu’il y ait un gonflement sous-cutané fluctuant à l’endroit de la tractation précédente. Le chien a continué à avoir des épisodes fébriles avec des tremblements, mais ils étaient moins fréquents. Le test d’anticorps anti-coccidioïdes a montré un titre croissant (1 : 64) malgré le traitement au fluconazole. Le bilan chimique était normal à l’exception d’une élévation persistante des globulines (50 g/L ; intervalle de référence : 22 à 35 g/L) et d’une légère élévation de la phosphatase alcaline sérique (270 U/L ; intervalle de référence : 20 à 157 U/L). En raison de la fièvre persistante, de l’augmentation du titre d’anticorps et d’un score MSG classé comme non réactif, un traitement de secours par perfusions d’amphotéricine B liposomale et voriconazole a été proposé au propriétaire. Le propriétaire a refusé l’hospitalisation pour l’amphotéricine B mais a choisi de commencer le voriconazole (Glenmark, Mahwah, New Jersey, USA), à 2,7 mg/kg, PO, toutes les 12 heures, à jeun. Une semaine après avoir commencé le voriconazole, une concentration sérique minimale a été mesurée à 1,7 mcg/mL, ce qui se situe dans la fourchette thérapeutique visée chez les humains atteints de mycoses systémiques (intervalle de référence : 1,0-6.0 mcg/mL ; les laboratoires cliniques de l’Université du Wisconsin Health and Clinics à Madison, Wisconsin) .
Après 3 mois de traitement par voriconazole, le chien était constamment afébrile, sans voies d’écoulement, paraparésie résolue, et un niveau d’énergie et un appétit normaux. Les autres signes cliniques étaient une douleur à la palpation de la colonne vertébrale thoracolombaire et un gonflement fluctuant sur le flanc droit cranial à l’emplacement du canal de drainage. Le titre d’anticorps anti-Coccidioides répété 6 mois après le diagnostic et 3 mois après le début du voriconazole était de 1 : 32. Les radiographies du thorax ont montré un parenchyme pulmonaire normal, sans nodules, et l’absence d’épanchement pleural. Une nouvelle concentration sérique minimale de voriconazole a été soumise au Fungus Testing Laboratory de l’University of Texas Health Science Center à San Antonio, Texas, et a été considérée comme thérapeutique à 2,01 mcg/mL (intervalle de référence : 1,0 à 6,0 mcg/mL). Un panel de biochimie sérique a révélé une nouvelle hypoalbuminémie (16 g/L ; intervalle de référence : 27 à 39 g/L) et une hyperglobulinémie continue mais stable (46 g/L ; intervalle de référence : 24 à 40 g/L). La phosphatase alcaline s’était améliorée (191 U/L ; intervalle de référence : 5 à 160 U/L) par rapport au panel biochimique précédent. En raison de la gravité de l’hypoalbuminémie, des tests supplémentaires ont été effectués ; les acides biliaires sériques étaient dans les limites normales, (1,6 μmol/L préprandial ; intervalle de référence : 0 à 6,9 μmol/L ; 6,2 μmol/L postprandial ; intervalle de référence : 0 à 14,9 μmol/L), l’urine était négative pour la protéinurie, et un cortisol de base n’était que modestement diminué à 38,6 nmol/L (intervalle de référence : 55,1 à 165,54 nmol/L). Un test de stimulation de l’ACTH n’a pas été effectué car la valeur prédictive négative de l’hypoadrénocorticisme reste élevée au point de coupure d’un cortisol de base ≥40 nmol/L, et les azoles sont connus pour supprimer les concentrations de cortisol endogène . Le chien n’a pas été traité cliniquement pour une hypoalbuminémie et la scintigraphie FAST du thorax et de l’abdomen était négative pour le liquide libre. Globalement, le score MSG modifié du patient a été amélioré sur la base de l’amélioration des signes cliniques et de la diminution du titre d’anticorps anti-Coccidioides.
Après 6 mois de traitement par voriconazole, la tuméfaction fluctuante du flanc droit était élargie et était turgescente à la palpation. La concentration sérique de voriconazole était inférieure à la marge thérapeutique (0,60 mcg/mL ; intervalle de référence : 1,0 à 6,0 mcg/mL). La posologie du voriconazole a été augmentée de 2,7 mg/kg à 4,1 mg/kg deux fois par jour. Après une semaine de cette dose plus élevée, les concentrations sériques de voriconazole se situaient dans la fourchette thérapeutique (1,25 mcg/mL ; intervalle de référence : 1,0 à 6,0 mcg/mL). Le titre d’anticorps anti-Coccidioides répété était stable à 1 : 32. Le panel biochimique sérique a montré une albumine statique à légèrement améliorée (19 g/L ; intervalle de référence : 27 à 39 g/L) et une hyperglobulinémie stable (46 g/L ; intervalle de référence : 24 à 40 g/L). L’ALP était légèrement augmentée et atteignait deux fois la limite supérieure de la plage normale (336 U/L ; intervalle de référence : 5 à 160 U/L), ce qui était évocateur d’une cholestase secondaire à un traitement aux azoles. La bilirubine et l’ALT sont restées dans les limites normales. Le score MSG modifié du patient après augmentation de la dose de voriconazole était stable sur la base de la résolution continue de la fièvre, de la résolution du drainage cutané, de l’amélioration de la masse musculaire et de la stabilité du titre d’anticorps anti-Coccidioides. Au moment de la rédaction de cet article, 13 mois après le diagnostic de coccidioidomycose disséminée et 7 mois après le début du traitement au voriconazole, le chien continue de se sentir bien et reste exempt de fièvre ou de voies d’écoulement, avec une énergie et une force des membres pelviens normales, à l’exception d’une douleur thoracolombaire résiduelle et d’un gonflement sous-cutané du flanc droit.
3. Discussion
La coccidioïdomycose disséminée a été un diagnostic inattendu chez ce chien en raison de l’absence de voyage récent dans des zones endémiques au cours des quatre dernières années. Le coccidioïde est endémique dans certaines régions du sud-ouest des États-Unis, du Mexique et de l’Amérique du Sud, et il a été trouvé récemment dans le centre-sud de Washington. Le Center for Disease Control and Prevention (CDC) du Wisconsin a été contacté pour signaler la maladie et évaluer la possibilité d’une exposition récente au Coccidioides dans le Midwest. Le CDC a confirmé que le Coccidioides n’est pas endémique dans le Wisconsin et qu’il est très probable que le chien ait inhalé des arthroconidies infectieuses alors qu’il vivait dans l’ouest du Texas. Chez l’homme, le Coccidioides peut rester dormant pendant plusieurs années et peut devenir une infection active lorsque le patient vieillit ou devient immunodéprimé. Ce rapport de cas souligne en outre l’importance d’une histoire détaillée des voyages au-delà des quatre dernières années et de la prise en compte des maladies infectieuses non endémiques à la résidence actuelle.
Le traitement de choix pour le Coccidioides chez l’homme dépend de la gravité, de la chronicité et de l’implication anatomique. Un syndrome respiratoire léger peut se résoudre de lui-même, alors qu’une maladie pulmonaire chronique ou disséminée justifie un traitement antifongique . Chez l’homme, le fluconazole est l’agent de choix et l’amphotéricine B est souvent utilisée pour les infections coccidiennes à évolution rapide. Les antifongiques nouvellement disponibles qui peuvent être bénéfiques dans les cas réfractaires comprennent le voriconazole, la caspofungine et le posaconazole .
Chez les chiens, la gestion de la coccidioïdomycose implique un traitement médicamenteux antifongique à long terme, généralement avec des azoles comme le kétoconazole, l’itraconazole ou le fluconazole . Le fluconazole est l’azole le plus largement prescrit pour traiter la coccidioïdomycose car il est bien absorbé dans le tractus gastro-intestinal, même chez les animaux anorexiques, peut être moins hépatotoxique que d’autres azoles, et est fourni dans une formulation générique abordable . La terbinafine a été recommandée de manière anecdotique pour son éventuelle activité synergique lorsqu’elle est associée au fluconazole, mais cela n’a pas été évalué cliniquement chez le chien. L’amphotéricine B est recommandée en cas d’infections pulmonaires graves et diffuses pour obtenir un délai d’action plus rapide que les azoles, ou si les azoles ne sont pas tolérées par le patient. Il y a eu quelques rapports de cas et une étude de cas documentant le succès du traitement de la coccidioïdomycose disséminée chez les patients humains. À la connaissance des auteurs, il s’agit du premier rapport de gestion réussie d’une coccidioïdomycose disséminée réfractaire avec du voriconazole chez un chien.
Le voriconazole est un agent antifongique relativement nouveau qui est un dérivé du fluconazole, ayant une partie triazole remplacée par un cycle fluoropyrimidine et un groupe méthyle ajouté au squelette propanol . Son principal mécanisme d’action est l’inhibition de la déméthylase 14α-stérol dépendante du cytochrome P450 fongique, qui est une enzyme essentielle dans la biosynthèse de l’ergostérol. Une étude sur l’élimination du voriconazole chez des chiens sains a montré une bonne biodisponibilité orale (>75%) mais qu’une administration orale chronique peut conduire à des concentrations systémiques plus faibles chez le chien , probablement en raison de l’auto-induction du métabolisme par le cytochrome P450. Les concentrations maximales surviennent environ 3 heures après l’administration orale, et le volume de distribution est d’environ 1,3 L/kg .
Le voriconazole est actuellement homologué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour l’aspergillose invasive et le traitement de rattrapage des infections à Scedosporium et Fusarium chez l’homme. Le coût du voriconazole était jusqu’à présent prohibitif chez le chien, et il existe peu de rapports sur son utilisation réussie chez le chien pour traiter l’aspergillose à Byssochlamys sp., l’aspergillose intracrânienne à Cladophialophora sp. et l’aspergillose du SNC, ainsi que pour le traitement topique de Malassezia pachydermatis, Scedosporium sp., Aspergillus sp. et Candida sp. oculaires. Chez ce chien atteint de coccidioïdomycose disséminée, le voriconazole a été utilisé à la dose de 2,7 mg/kg par voie orale deux fois par jour et a permis d’améliorer les signes cliniques, de stabiliser le titre d’anticorps et de maintenir des concentrations sériques thérapeutiques pendant les six premiers mois du traitement. Après 6 mois, la dose a été augmentée à 4,1 mg/kg deux fois par jour pour maintenir une concentration thérapeutique. La dose initiale était plus faible que celle recommandée précédemment sur la base d’une expérience clinique anecdotique d’effets indésirables neurologiques (mentalité obtuse et léthargie) chez d’autres patients traités par voriconazole à une dose initiale de 4 mg/kg par voie orale deux fois par jour .
Le chien dans ce rapport a bien toléré le voriconazole avec un appétit normal, pas de vomissements ou de diarrhée, un poids corporel amélioré et aucun effet indésirable neurologique. Les effets indésirables courants chez l’homme comprennent des troubles visuels et des réactions dermatologiques telles que la photosensibilité. L’incidence de l’élévation des valeurs hépatiques (ALT, AST et ALP) s’est avérée être de 14,6 % dans une étude rétrospective portant sur 46 humains ayant reçu du voriconazole par voie intraveineuse ou orale pour traiter des infections fongiques invasives. Bien que l’incidence de l’élévation des enzymes hépatiques soit relativement élevée, le voriconazole n’a été interrompu que chez 3 des 46 patients en raison d’une hépatotoxicité. Dans ce rapport de cas, le chien a montré une légère augmentation subclinique de l’activité ALP après six mois de traitement au voriconazole. La raison du développement de l’hypoalbuminémie pendant le traitement au voriconazole chez ce chien n’est pas claire. Le voriconazole n’est pas connu pour provoquer une hypoalbuminémie chez l’homme, et les études précliniques de toxicité chez les chiens et les rongeurs ayant reçu du voriconazole par voie orale jusqu’à deux ans et par voie intraveineuse jusqu’à six mois n’ont pas mis en évidence d’hypoalbuminémie. La gravité de l’hypoalbuminémie chez ce chien était plus importante que celle à laquelle on pourrait s’attendre dans le cas d’une maladie inflammatoire chronique, mais l’élévation simultanée des globulines pourrait appuyer ce mécanisme. La surveillance des enzymes hépatiques et de l’albumine sérique semble être justifiée chez les chiens traités par voriconazole à l’avenir.
En résumé, ce rapport de cas démontre l’utilisation réussie du voriconazole chez un chien atteint de coccidioïdomycose disséminée réfractaire pour améliorer les signes cliniques et le score MSG modifié. En raison de la gravité de la maladie disséminée initiale du patient, on ne sait pas combien de temps le chien aura besoin d’un traitement antifongique. Chez l’homme, la coccidioïdomycose disséminée touchant les os est traitée avec un azole pendant au moins 3 ans, voire toute la vie. La sérologie est un outil utile pour surveiller le traitement et devrait diminuer avec un traitement efficace . Un titre d’anticorps faible (≤1 : 4) ou indétectable suggère un contrôle de la croissance fongique, mais jusqu’à 30 % des patients humains rechuteront après l’arrêt du traitement . Comme le voriconazole peut auto-induire son propre métabolisme chez le chien, des concentrations sériques minimales sont recommandées pour surveiller les niveaux sous-thérapeutiques ou toxiques, à partir d’une semaine après l’initiation et tous les trois mois par la suite. Le voriconazole est quelque peu prometteur comme traitement de sauvetage de la coccidioïdomycose chez le chien, mais une expérience clinique et des études supplémentaires sont justifiées.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.
Remerciements
Les auteurs remercient Erin Burton et Liz Layne pour leur aide dans le diagnostic de ce rapport de cas. Des remerciements particuliers sont adressés à Lauren Trepanier pour son mentorat et la révision de cet article avant sa soumission.
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