Abstract
I carcinoidi epatici primari sono tumori rari che vengono spesso diagnosticati in uno stadio localmente avanzato. La loro natura primaria può essere accertata solo dopo indagini approfondite e un follow-up a lungo termine per escludere un’altra origine primaria. Come per i tumori neuroendocrini secondari del fegato, la resezione chirurgica rimane il pilastro della terapia. Nonostante le grandi dimensioni e la posizione spesso centrale, la resezione epatica è spesso fattibile, offrendo una sopravvivenza a lungo termine e la guarigione alla maggior parte dei pazienti. In pazienti selezionati, il trapianto di fegato sembra essere una buona indicazione per i tumori non suscettibili di resezione epatica. Un atteggiamento chirurgico aggressivo è quindi garantito. Segnaliamo un carcinoide epatico di grandi dimensioni e a crescita insolitamente rapida che sembrava solo marginalmente resecabile in un paziente che rimane libero dalla malattia quattro anni dopo l’intervento chirurgico.
1. Introduzione
Con meno di 100 rapporti in letteratura si sa poco dei carcinoidi epatici primari. Spesso si presentano come grandi masse epatiche in posizione centrale, caratteristiche che possono scoraggiare i tentativi di resezione. I dati sono scarsi sull’esito del trattamento chirurgico, ma questi tumori sembrano essere associati a una prognosi favorevole, giustificando un approccio chirurgico aggressivo. Qui viene presentato un paziente con un carcinoide epatico primario gigante che sembrava solo marginalmente resecabile, che rimane libero da malattia quattro anni dopo la resezione chirurgica.
2. Case Report
Una donna di 52 anni si lamentava di affaticamento e febbre intermittente della durata di un anno. Non c’era storia di insufficienza epatica, ematemesi, vampate di calore o diarrea. Aveva subito una precedente appendicectomia. L’ecografia addominale ha rivelato una lesione epatica focale eterogenea di 8 cm nel lobo destro. La TAC con contrasto eseguita un mese dopo ha mostrato una massa epatica solida di 15 cm con un nucleo ipodenso, suggestivo di un emangioma atipico. Il paziente è giunto alla nostra attenzione due mesi dopo l’ecografia iniziale con un’epatomegalia palpabile. La risonanza magnetica ha mostrato una lesione epatica solitaria ipervascolarizzata di 20 cm (Figura 1). La malignità è stata ulteriormente sospettata dalla scansione FDG-PET che ha mostrato un aumento dell’assorbimento. I dati di laboratorio hanno mostrato una normale funzionalità epatica e le sierologie dell’epatite B e C erano negative. I marcatori tumorali sierici tra cui CEA, AFP, CA 12.5, CA 19.9, e NSE erano nella norma, mentre la cromogranina A era moderatamente elevata. L’escrezione urinaria di 5-HIAA nelle 24 ore era normale. La TAC del torace non ha mostrato segni di malignità. Nessun tumore primario è stato trovato alla gastroscopia e alla colonscopia. La laparoscopia ha mostrato che il lobo destro del fegato era completamente occupato da una massa bianca ferma polylobulated. Il lobo sinistro è apparso sano e la biopsia epatica lo ha confermato. Non c’erano depositi sierosi superficiali del tumore e nessuna linfoadenopatia alla porta hepatis. La diagnosi differenziale comprendeva un carcinoma epatocellulare, un carcinoma colangiocellulare, metastasi ipervascolarizzate, un angiosarcoma, un emangiopericitoma e un tumore neuroendocrino.
Sezione trasversale della fase arteriosa della risonanza magnetica: grande tumore del lobo destro del fegato che presenta un enhancement periferico iniziale e una componente cistica centrale.
Durante la laparotomia è stata eseguita un’accurata esplorazione della cavità addominale, del piccolo intestino e del mesentere prima di procedere ad un’epatectomia destra estesa. Il campione resecato pesava 2,2 kg ed era quasi interamente occupato da una massa solida di 22 cm con una grande componente cistica centrale. Microscopicamente il tumore mostrava un modello trabecolare e pseudoglandolare e uno stroma altamente vascolare. Le cellule tumorali erano uniformi e mostravano rare mitosi (<1 per mm³). All’esame immunoistochimico le cellule tumorali sono risultate positive agli anticorpi della cromogranina A e della sinaptofisina e negative per gli anticorpi epatociti, AFP e CD56. Era presente una reattività nucleare del 10% per il Ki-67. Era presente un’intensa espressione dei recettori della somatostatina dei sottotipi I e II, ma non del sottotipo V. La diagnosi finale era un tumore neuroendocrino non secernente ben differenziato. Ulteriori indagini tra cui In111-DTPA-octreotide scan, EUS del pancreas, US e Tc-scintigrafia tiroidea, e studio del bario dell’intestino tenue non hanno trovato un tumore neuroendocrino primario. Anche l’esame della patologia della precedente appendicectomia non ha contribuito. Lo screening postoperatorio per la recidiva e l’individuazione di un possibile tumore primario ha incluso la risonanza magnetica addominale, la radiografia del torace e il dosaggio della cromogranina A nel siero ogni 6 mesi. Octreotide e FDG-PET scan sono programmati annualmente. Al follow-up di 48 mesi la paziente non mostra segni di recidiva epatica o di comparsa di un tumore primario o di un tumore extraepatico secondario. È asintomatica e pienamente funzionale.
3. Discussione
Il sistema di classificazione dei carcinoidi e dei tumori neuroendocrini pancreatici dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2010 prende in considerazione il numero di mitosi per 10 campi microscopici ad alta potenza o la percentuale di cellule tumorali che si immunomarcano positivamente per l’antigene Ki-67. Queste misure riflettono il tasso di proliferazione e sono correlate alla prognosi. I carcinoidi sono classificati in tre tipi: (1) tumori ben differenziati di basso grado di malignità con uno sviluppo indolente e una buona prognosi, (2) neoplasie moderatamente differenziate o di grado intermedio, e (3) neoplasie epiteliali scarsamente differenziate o di alto grado che portano una cattiva prognosi (Tabella 1).
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| Per 2 mm2; **percentuale di cellule tumorali che si immunizzano positivamente per l’antigene Ki-67. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Acertare che un tumore epatico carcinoide sia un deposito primario piuttosto che secondario è impegnativo. Un singolo grande tumore situato centralmente è suggestivo di un tumore primario, mentre le metastasi epatiche neuroendocrine si presentano tipicamente come masse epatiche diffuse multiple. Il pancreas è il sito primario più comune (35%) delle metastasi epatiche neuroendocrine. Tuttavia, nell’11-14% dei pazienti con carcinoidi epatici non viene trovato alcun tumore primario. Prima di concludere per un carcinoide epatico primario, sono necessarie accurate indagini pre e intraoperatorie. Queste includono la tomografia computerizzata, la risonanza magnetica, l’enteroclisma CT o MR, la scintigrafia con somatostatina, la PET, la gastroscopia, la colonscopia, l’ecografia endoscopica del pancreas, la broncoscopia, l’endoscopia con videocapsula o l’enteroscopia con palloncino e l’esplorazione operativa. Nei pazienti che sono stati precedentemente sottoposti ad appendicectomia, il referto patologico dovrebbe essere rivisto per escludere un tumore primario. Anche quando dopo un’indagine approfondita non viene identificato un tumore primario, la rivalutazione a lungo termine con l’imaging convenzionale, la scansione con octreotide e possibilmente la PET è utile per rilevare un piccolo tumore primario che può essere stato inizialmente trascurato.
La migliore pratica per i tumori neuroendocrini metastatici al fegato rimane la resezione chirurgica sia del tumore primario che delle metastasi epatiche, quando possibile. Pubblicazioni recenti indicano un vantaggio per una chirurgia epatica aggressiva per i NET localmente avanzati e metastatici in termini di durata e qualità della vita. La resezione chirurgica sembra persino beneficiare i pazienti con margini di resezione positivi. Uno studio della Mayo Clinic sul NET secondario del fegato non ha mostrato alcuna differenza di sopravvivenza tra i pazienti che hanno una resezione completa e quelli che hanno una resezione del 90% dei loro secondari del fegato. Supportati da un tasso di sopravvivenza a quattro anni del 75%, gli autori hanno ritenuto che la resezione fosse indicata se il tumore primario e almeno il 90% del carico tumorale metastatico al fegato potevano essere resecati o ablati. I rapporti indicano tassi di sopravvivenza a 5 anni nell’ordine del 47-92% dopo la resezione di metastasi epatiche NET. Questo contrasta con un 20-30% di sopravvivenza a 5 anni nei controlli storici che non sono stati sottoposti a resezione epatica. Tuttavia le recidive, principalmente nel fegato, rimangono elevate (78%-84%), e si verificano dopo una mediana di 19 mesi. Più recentemente è stato proposto il trapianto di fegato (LT) in pazienti selezionati che non erano suscettibili di resezione epatica parziale. I risultati iniziali sono stati deludenti a causa della mancanza di selezione dei pazienti. I tumori non carcinoidi, i carcinoidi non gastrointestinali, i tumori di alto grado o i tumori non drenati dalla vena porta sono considerati associati a risultati peggiori. Un’analisi retrospettiva del database dell’United Network for Organ Sharing sulla LT eseguita negli Stati Uniti tra il 1988 e il 2008 ha incluso 150 pazienti con NET metastatico che hanno avuto un tasso di sopravvivenza globale a 1, 3 e 5 anni rispettivamente dell’81%, 65% e 49%. I tumori carcinoidi e non carcinoidi avevano prognosi simili. La LT per NET ha offerto una sopravvivenza simile alla LT per il carcinoma epatocellulare (HCC), un trattamento consolidato e accettato dell’HCC. Le recidive tumorali per il NET metastatico erano del 31%, il che è più alto della recidiva tumorale per l’HCC (10-15%).
Perché ci sono solo rapporti sporadici, attualmente non ci sono standard stabiliti per il trattamento del PHCT. I carcinoidi epatici primari sono associati a un tasso di resecabilità del 70%, un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 74-78% e un tasso di recidiva a 5 anni del 18%. Ci si può quindi aspettare una migliore sopravvivenza libera da malattia a lungo termine dopo la resezione di PHCT che dopo la resezione di NET di altre origini primarie. Le raccolte di liquido intra-addominale postoperatorie e le complicazioni legate al fegato (insufficienza o trombosi della vena porta) hanno avuto un impatto negativo sulla sopravvivenza globale in una serie. I dati sono ancora più scarsi per quanto riguarda la LT per PHCT. Sono stati riportati cinque pazienti di cui 2 maschi e 3 femmine di età compresa tra i 35 e i 50 anni. Quattro pazienti sono vivi e liberi da malattia dopo 38, 45, 95 e 120 mesi. Un paziente ha avuto una recidiva nel fegato e nel mesentere dopo 54 mesi. Sulla base di questa piccola serie di dati sembra che il PHCT trattato con LT potrebbe avere una prognosi migliore rispetto alle metastasi epatiche NET trattate con LT.
Nei pazienti con malattia non resecabile esiste una varietà di opzioni palliative ma i dati su queste sono molto limitati. Il 5-fluorouracile sistemico ha ridotto la malattia in 1 paziente su 3. L’embolizzazione dell’arteria epatica può anche essere efficace perché i carcinoidi epatici derivano il loro approvvigionamento vascolare dall’arteria epatica. Octreotide, un analogo della somatostatina, può efficacemente alleviare i sintomi derivanti dalla secrezione ormonale, ma può anche avere un effetto antiproliferativo diretto. Anche i radionuclidi mirati all’ittrio-90 accoppiati all’octreotide hanno mostrato un certo effetto terapeutico.
In conclusione i tumori carcinoidi epatici primari sono rari e la loro natura primaria può essere accertata solo dopo accurate indagini e un follow-up a lungo termine per escludere un’altra origine primaria. Le loro grandi dimensioni e la loro situazione spesso centrale all’interno del fegato non dovrebbero dissuadere i chirurghi dal tentare una resezione perché ci si può aspettare una sopravvivenza e una cura a lungo termine. In pazienti selezionati non suscettibili di resezione parziale del fegato può essere considerato il trapianto di fegato.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non c’è conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.