Nel 1632 a Cecilius Calvert fu concesso uno statuto per la terra come rifugio in cui i suoi compagni cattolici romani potessero sfuggire alle restrizioni imposte loro in Inghilterra. Il primo governatore della colonia di proprietà, Leonard Calvert, fratello minore di Cecilius, fece sbarcare la spedizione fondatrice sull’isola di St. Clements nel basso Potomac nel marzo 1634. Il primo insediamento e capitale fu St. Marys City. Consapevoli degli errori commessi dai primi coloni della Virginia, i coloni del Maryland, piuttosto che dare la caccia all’oro, fecero pace con i nativi americani locali e stabilirono fattorie e stazioni commerciali, inizialmente sulle rive e sulle isole del basso Chesapeake. Tra i lavoratori dei campi c’erano lavoratori a contratto che lavoravano secondo i termini del loro passaggio e, dopo il 1639 circa, schiavi africani. Il raccolto più importante era il tabacco. Le strade e le città erano poche, e il contatto con le case padronali di modello inglese era in gran parte via acqua.

La famiglia Calvert provvedeva alla libertà religiosa nella colonia, e questo fu formalizzato dall’Assemblea Generale nel 1649 in un Atto riguardante la religione, più tardi famoso come Atto di tolleranza religiosa. Esso concedeva la libertà di culto, anche se solo entro i limiti del cristianesimo trinitario. Una delle prime leggi di libertà religiosa, fu limitata ai cristiani e abrogata nel 1692. Le dispute commerciali con la Virginia anglicana e le dispute di confine con la Pennsylvania quacchera e il Delaware non influenzarono questa tolleranza. L’ascesa puritana in Inghilterra (1648-60) causò solo brevi disordini. Una ribellione del 1689 da parte dei protestanti rovesciò gli ufficiali proprietari, portando ad un intervallo di governo della corona nella colonia reale del Maryland (1692-1715). Durante questo periodo la Chiesa d’Inghilterra fu formalmente stabilita. Nel 1715 il Maryland divenne nuovamente una colonia di proprietà dei Calvert, che si erano convertiti al protestantesimo. Il Maryland rimase comunque un rifugio per i dissidenti dalla rigidità settaria delle altre colonie.

Dal 1660 la maggioranza protestante del Maryland cominciò a risentire della leadership cattolica romana della colonia a St. Mentre il centro della popolazione si spostava verso nord e verso ovest, la capitale fu spostata nella città di Anne Arundel (oggi Annapolis), dominata dai protestanti, nel 1694. Nel 1729 fu fondata Baltimora. Il dominante “partito di campagna” del Maryland resistette presto agli sforzi britannici per far sostenere alle colonie più costi di governo. La contea di Frederick ripudiò lo Stamp Act nel 1765, e nel 1774, l’anno dopo il Boston Tea Party, una nave carica di tè fu bruciata in un molo di Annapolis.

La lunga disputa tra Maryland e Pennsylvania sul loro confine comune fu risolta nel 1767 quando la Gran Bretagna riconobbe la latitudine 39°43′ N come confine legale. Il confine fu chiamato Linea Mason e Dixon per i suoi geometri. In seguito, questa linea venne considerata come la tradizionale divisione tra il Nord e il Sud.

Gli abitanti del Maryland presero parte attiva nella Rivoluzione Americana. Il Maryland è talvolta chiamato “Old Line State” in onore delle truppe del Maryland che servirono con il gen. George Washington. Tra le truppe più affidabili dell’esercito continentale, a loro furono spesso affidati compiti difficili; Washington li chiamò “The Maryland Line”. Il Congresso Continentale, spesso in movimento per evitare le truppe britanniche, passò un inverno a Baltimora. Alla fine della guerra si riunì ad Annapolis, dove accettò le dimissioni di Washington dall’esercito e ratificò il Trattato di Parigi (1783), che riconosceva l’indipendenza delle colonie. La controversia del Maryland con la Virginia sull’uso del Potomac e della bassa Baia di Chesapeake, che risultò nel patto del 1785, portò alla Convenzione costituzionale (1787), così come la Convenzione di Annapolis del 1786, alla quale il Maryland non era rappresentato. Luther Martin si distinse come rappresentante del Maryland alla Convenzione costituzionale. Il Maryland ratificò la Costituzione degli Stati Uniti il 28 aprile 1788, il settimo stato a farlo. Cedette anche un territorio e anticipò denaro per edifici pubblici per aiutare a formare il Distretto di Columbia (1791).