ガードナーは1940年の夏、ニューヨークに住む姉のベアトリスを訪ねていました。 ベアトリスの夫でプロの写真家のラリー・ターが、母モリーへのプレゼントとして彼女の写真を撮ることを申し出たのです。
ロウズ・シアターズの法務担当者バーナード・ドゥーハンは、ターのスタジオでガードナーの肖像画を見つけました。 当時、デュハンは、MGMがロウズの子会社であることを利用して、メトロ・ゴールドウィン・メイヤー（MGM）のタレント・スカウトを装い、女の子と会うことが多かった。 ダーのスタジオに入ったデュハンは、ガードナーの番号を聞き出そうとしたが、受付の人に断られてしまった。 誰かが彼女の情報をMGMに送るべきだ」とデュハンが言うと、タル家はすぐにそれを実行した。 その直後、当時アトランティック・クリスチャン・カレッジの学生だったガードナーは、ニューヨークに渡り、MGMのニューヨーク事務所で、MGMのニューヨーク・タレント部門の責任者であるアルトマンのインタビューを受けた。 カメラが回っている中、アルトマンは18歳の彼女に、カメラに向かって歩き、振り返って立ち去り、花瓶の中の花を並べ替えるように指示しました。 彼女の声を録音しようとしなかったのは、彼女の強い南部訛りのために理解するのが難しかったからである。 しかし、MGMの社長であるルイ・B・メイヤーは、アルトマンに「彼女は歌えないし、演技もできないし、話もできないが、素晴らしい！」と電報を打った。 スタジオから標準的な契約を提示された彼女は、1941年、妹のベアトリスを伴って学校からハリウッドに旅立った。 MGMの最初の仕事は、彼女のカロライナ語のしゃべり方がほとんど理解できなかったので、スピーチコーチをつけることであり、歌の先生としてハリエット・リーをつけることであった。
彼女が初めて長編映画に出演したのは、ノーマ・シアラー主演の『We Were Dancing』(1942)にウォークオンとして出演した時でした。 その15回後には、『白衣の男3人』（1944年）で初めて映画に出演しています。これはキルデア医師の映画で、彼女は母親を病院に連れて行き、治療を受けます。 5年間、主にMGMで、多くはクレジットされていない役を演じた後、ガードナーはマーク・ヘリンジャーの作品『The Killers』（1946年）で、ファムファタールのキティ・コリンズを演じて注目を浴びるようになります。
その他の代表的な作品としては、『The Hucksters』（1947年）。 Show Boat』（1951年）、『The Snows of Kilimanjaro』（1952年）、『Lone Star』（1952年）、『Mogambo』（1953年）、『The Barefoot Contessa』（1954年）、『Bhowani Junction』（1956年）、『The Sun Also Rises』（1957年）、『On the Beach』（1959年）などがあります。 また、『モガンボ』を監督したジョン・フォードを評価するように、カメラの前ではウィットに富んだ言葉を使うこともありました。 裸足のコンテッサ』では、運命の美女マリア・バルガスを演じました。彼女は激しく独立した女性で、ハンフリー・ボガート演じるハリウッドの監督の助けを借りて、スペインのダンサーから国際的な映画スターになるのですが、悲劇的な結末を迎えます。 ガードナーがこの役を引き受けたのは、彼女自身の生涯にわたる裸足の習慣が影響している。 その後、ガードナーは『円卓の騎士』（1953年）で、ランスロット卿を演じるロバート・テイラーの相手役としてグィネヴィアを演じた。 1950年代の作品では、公爵夫人や男爵夫人など、高貴な血筋の女性を演じることが多く、彼女の洗練された雰囲気がうかがえます。
1960年には『赤い服の天使』のソレダド役を演じました。 1900年の義和団の乱が起きた中国を舞台にした『北京の55日』（1963年）では、チャールトン・ヘストンとデビッド・ニーヴンの間に挟まれた。 翌年には、テネシー・ウィリアムズの戯曲を原作とし、リチャード・バートンが無神論者の聖職者を、デボラ・カーが年老いた詩人の祖父と旅をする穏やかな芸術家を演じ、高い評価を得た『イグアナの夜』（1964年）で最後の主役を演じた。 ジョン・ヒューストンは、メキシコのプエルト・バジャルタでこの映画を監督しましたが、モノクロでの撮影にこだわりました。この決定は、植物の色が鮮やかだったため、後に後悔することになります。 ガードナーは、バートンよりは下、カーよりは上の扱いを受けていました。 この作品で彼女は、ゴールデングローブ賞主演女優賞（ドラマ部門）とBAFTA賞主演女優賞にノミネートされました。
彼女は次にバート・ランカスターと再共演しました。 ガードナーは、『殺し屋』で共演したバート・ランカスターと再び共演し、今回はカーク・ダグラス、フレドリック・マーチとともに、アメリカ政府の軍事的買収を企てたスリラー映画『5月の七日間』（1964年）に出演しました。
ジョン・ヒューストンは、ディノ・デ・ラウレンティス監督の映画『聖書』で、ジョージ・C・スコット演じるアブラハムの妻サラ役にガードナーを抜擢しました。 1966年に公開された作品です。 1964年のインタビューで、彼女はこの役を引き受けた理由について次のように語っています：
彼は私自身よりも私を信頼していました。 今となっては、耳を傾けてよかったと思っています。というのも、この役はやりがいがあり、非常に厳しいものだからです。 私は若い妻としてスタートし、様々な時期に年齢を重ねていきますが、それぞれの年齢に心理的に適応していかなければなりません。 これは私にとって完全な出発点であり、最も興味をそそられるものです。
その2年後の1966年、ガードナーはマイク・ニコルズ監督の『卒業』（1967年）のロビンソン夫人役を一時的に希望しました。 彼女はニコルズに電話をかけ、「あなたに会いたいの。 この『卒業』の話をしたいのよ！」と言ったという。 しかし、ニコルズは彼女のホテルを訪れ、後にこう語っている。「彼女は小さなフランス製の机に座って電話をかけ、あらゆる映画スターの決まり文句を話してくれた。 彼女は小さなフランス製の机に座り、電話を持って、映画スターの決まり文句を並べ立てた。
1968年にロンドンに移住したガードナーは、母の命を奪った子宮がんへの罹患を心配して、子宮摘出手術を受けました。
1970年代には、ヘストンと共演した「Earthquake」（1974年）、ランカスターと共演した「The Cassandra Crossing」（1976年）、カナダ映画の「City on Fire」（1979年）など、数多くの災害映画に出演しました。 また、『The Life and Times of Judge Roy Bean』（1972年）の最後にリリー・ラングトリーとして短時間出演したほか、『The Blue Bird』（1976年）にも出演している。 彼女の最後の映画は『Regina Roma』（1982年）である。 1980年代は主にテレビで活躍し、ミニシリーズのリメイク版『長くて熱い夏』や『Knots Landing』（いずれも1985年）などに出演しました。