Abstract
脊椎、皮膚、肺にまで及んだ播種性コクシジオイデス菌症の犬が、フルコナゾールとテルビナフィンによる従来の治療に失敗した後、ボリコナゾールによる治療に成功した。 この報告は、犬の難治性コクシジオイデス菌症をボリコナゾールで治療した初めての例である。
1. はじめに
Coccidioides spp.は、アメリカ南西部、メキシコ、中南米の一部に常在する二形性の土壌伝染性真菌で、人と動物の両方に感染します。 この菌は、流行地域に旅行した後、宿主の体内で数年間休眠状態になることがあり、ヨーロッパではまれにヒトにコクシジオイデス真菌症が報告されています。 コクシディオイデス菌症は、旅行歴を徹底的に調査しないと診断が難しい場合があります。 犬の臨床症状は、持続的または変動的な発熱、食欲不振、体重減少、跛行、排膿性皮膚病変、知覚過敏、ブドウ膜炎、急性失明などです。 播種性コクシジオイデス菌症の犬は、テルビナフィンを併用したフルコナゾールによる標準的な治療にもかかわらず、予後は深刻である。 この症例報告は、新規トリアゾール化合物であるボリコナゾールを用いて犬の播種性コクシジオイデス菌症の治療に成功した初めての報告です。
2.症例の説明
9歳、18.体重18.1kg、避妊済みのブルーヒーラークロスの雌犬が、右脇腹の排膿性皮膚病変、断続的な発熱、脊髄痛、骨盤内四肢の麻痺、筋肉の消耗のためにウィスコンシン大学の獣医学的ケア(UWVC)に来院し、12ヶ月にわたって進行した。 来院の1年前に、かかりつけの獣医師によって排膿性皮膚管が生検され、培養された。 病理組織学的には、重度の血管炎を伴う肉芽腫性炎症を示し、好気性および嫌気性細菌の培養は陰性であった。 胸部X線写真では、肺実質は正常であり、真菌性肉芽腫は認められませんでした。 尿中のBlastomyces定量的サンドイッチ酵素免疫測定法（EIA；Miravista Diagnostics社）を実施したところ，陰性であった。 血管炎の治療のためにペントキシフィリンが30日間投与されていましたが、排液管の改善はわずかでした。 抗炎症作用のあるプレドニゾンを投与したところ、発熱と病変部の排液が大幅に改善した。 その後、プレドニゾンの投与量を48時間ごとに0.25mg/kgを経口投与するようにしたところ、発熱がぶり返し、排膿管の状態が悪化した。
UWVCでの身体検査では、犬は静かで、警戒心が強く、反応があり、水分補給をしており、ピンク色の粘膜、正常な毛細血管再充填時間、正常な心拍数と呼吸数を有していた。 直腸温は104.1°Fと高めであった。 犬は半身不随で、胸腰部の脊髄を触診すると痛みがあった。 右脇腹に皮膚が肥厚した脱毛性の病変があり、排膿路があり、そこからは漿液や粘液が出ていた。 肋骨12番と13番の間、左下腹部に変動性の皮下腫瘤を触知した。 網膜の異常、粘膜皮膚病変、長骨の痛みは認められず、犬は神経学的にも適切であった。
病歴と臨床症状から、胸腰部の痛み、発熱、排膿管、変動する皮下腫瘤の一次鑑別診断は、二次的な細菌感染の可能性がある移動性異物であった。 左低位変動性腫瘤からの液体の細胞学的検査では、非変性好中球が優勢な混合炎症が見られ、微生物は見られなかった。 排水路からの液体の好気性細菌培養では，Staphylococcus pseudintermediusとStreptococcus dysgalactiaeが検出された。 全血球計算（CBC）では、軽度の正常細胞性正常色素性貧血（ヘマトクリット：0.35L/L、参考値：0.39～0.57L/L）、成熟した好中球からなる軽度の白血球増加（好中球：12.2×109/L、参考値：2.6～10.0×109/L）が認められました。
全身麻酔下で行われた胸部・腹部のCT検査では、胸骨および頭蓋縦隔リンパ節の軽度の腫大を伴う肺結節が認められました。 T13の椎体の頭蓋腹側には軽度の浸透性から蛾食性の溶解が見られ、骨髄炎と一致していました。
この犬は、もはや検出できない移動性皮膚異物の二次的なものと疑われる細菌感染症を治療するために、アモキシシリン／クラブラン酸で治療されました。
この犬は、アモキシシリン／クラブラン酸による治療にもかかわらず、発熱、震え、皮膚の排膿が続いた。
この犬は、アモキシシリン／クラクラニン酸による治療にもかかわらず、熱発、震え、皮膚排泄を繰り返していました。 この犬は、初診から6ヶ月後に再評価のためにUWVCを訪れた。 身体検査の結果は初診時と同様で、右足根部の腫脹が追加されました。 胸部と腹部の再CTスキャンでは、静的な肺結節と胸水の発生が認められた。 T13とL1の椎体には、進行性の骨髄炎と一致する進行性の溶解が見られました。
検出されていない持続性の異物が疑われたため、左尾側の胸部と腹部を外科的に調査した。 第13肋骨付近の頭側左脇腹上の変動する皮下腫脹の周囲を楕円形に切開し、周囲の皮下組織を剥離して異常組織を分離し、切除して病理組織学に提出した。 腫れた組織の下には、複数の排水路が確認され、胸腔との連絡が続いていることが記録されていたが、異物は確認できなかった。 腹膜、腹筋、皮下組織を閉鎖し、頭側の左脇腹にJackson-Prattドレーンを留置した。
病理組織学的には，局所的に広範な化膿性皮膚炎とリンパ形質細胞性皮膚炎と蜂窩織炎が認められ，排膿路と内部に真菌の分生子が認められた。 真菌の子実体は直径約30～40μmの円形で，2μmの厚さの淡い好塩基性の細胞壁と不均一な淡い好塩基性の中心物質を有し，未熟なCoccidioides immitisの球状体と一致していた（図1）。 これらの所見は、皮膚、脊椎、肺に病変のある播種性コクシジオイデス真菌症の診断と一致した。 今後の臨床モニタリングのために，寒天ゲル免疫拡散法（IDEXX Laboratories）によるコクシジオイデス抗体の検出に血清を提出したところ，血清抗体価は1：32であった。
フルコナゾール（Harris, Fort Myers, Florida, USA）7.7mg/kgをPO、q12時間の治療に加え、テルビナフィン（Camber, Piscataway, New Jersey, USA）27mg/kgをPO、q24時間の治療を開始しました。 逸話として、テルビナフィンはコクシジオイデスの治療においてフルコナゾールと併用すると相乗効果があると提唱されている。
抗真菌治療に対する患者の反応は、治療開始時および治療期間中、ヒトの患者に使用されている修正Mycosis Study Group（MSG）スコアを用いて評価した（表1）。 オリジナルのMSGスコアは、臨床症状、X線画像、抗体価を考慮して複合スコアを作成するものである。 この犬の病変はCTスキャンで最もよく記録されており、治療効果をモニターするために麻酔下でCTスキャンを繰り返すことは犬のためにならないと考えられたため、以前に説明したように、この犬にはX線写真の要素を省略した修正MSGスコアを使用した。 胸部X線写真は、CTで見られた肺結節がプライマリーケアの獣医師によって行われたベースラインX線写真の検出限界以下であったため、このケースではCTスキャンの不正確な代用であると考えられました。
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フルコナゾールとテルビナフィンによる治療中、犬は無食欲になりましたが、テルビナフィンの投与を4週間後に中止すると解消しました。 フルコナゾール投与3ヵ月後、犬のエネルギーレベルは改善し、皮膚病変はもはや排膿していなかったが、前回のトラクトの部位には変動的な皮下腫脹があった。 犬は引き続き震えを伴う熱性エピソードを持っていたが、その頻度は少なくなっていた。 コクシディオイデス抗体検査では、フルコナゾールの投与にもかかわらず、抗体価が上昇（1：64）していた。 再検査の化学パネルは、グロブリンの持続的な上昇（50g/L、基準範囲：22～35g/L）と、血清アルカリホスファターゼの軽度の上昇（270U/L、基準範囲：20～157U/L）を除き、正常であった。 発熱が続き、抗体価が上昇し、MSGスコアが無反応に分類されたため、リポソームアムホテリシンB輸液とボリコナゾールによる救援療法が飼い主に提案されました。 飼い主はアムホテリシンBによる入院を辞退したが，ボリコナゾール（Glenmark, Mahwah, New Jersey, USA）を2.7 mg/kg, PO, q12 h, 空腹時に開始することを選択した。 ボリコナゾール投与開始から1週間後，血清トラフ濃度が1.7mcg/mLと測定されたが，これは，ヒトの全身性真菌症で目標とされる治療範囲内であった（参考値：1.0-6.
ボリコナゾールを3ヶ月間投与した後、犬は安定して発熱し、排膿した管はなく、麻痺も解消され、エネルギーレベルと食欲も正常になりました。 残った臨床症状は、胸腰部脊椎の触診時の痛みと、排水路の位置より頭側の右脇腹に変動する腫れであった。 診断後6カ月目とボリコナゾール開始後3カ月目に繰り返したコクシジオイデス抗体価は1：32であった。 胸部X線写真では、肺実質は正常で結節はなく、胸水も見られなかった。 再検査のボリコナゾール血清トラフ濃度は、テキサス州サンアントニオにあるテキサス大学ヘルスサイエンスセンターのFungus Testing Laboratoryに提出され、2.01mcg/mL（参考値：1.0～6.0mcg/mL）で治療的と判断された。 血清生化学検査では、新たに低アルブミン血症（16g/L、基準値：27～39g/L）と高グロブリン血症（46g/L、基準値：24～40g/L）が認められたが、安定していた。 アルカリホスファターゼは、前回の生化学パネルよりも改善されていました（191U/L、参考値：5～160U/L）。 血清胆汁酸は正常範囲内（食前1.6μmol/L、参考値：0～6.9μmol/L、食後6.2μmol/L、参考値：0～14.9μmol/L）、尿中の蛋白尿は陰性、コルチゾールのベースライン値は38.6nmol/L（参考値：55.1～165.54nmol/L）とわずかに低下していました。 ACTH刺激試験は、ベースラインコルチゾールが40nmol/L以上のカットポイントで副腎皮質機能低下症の陰性予測値が高いままであり、アゾールは内因性コルチゾール濃度を抑制することが知られているため、実施されなかった。 この犬は低アルブミン血症に対して臨床的な治療を受けておらず、胸部と腹部のFASTスキャンでは遊離液は陰性であった。
ボリコナゾール投与6ヶ月後、変動していた右脇腹の腫脹は拡大し、触診するとツブツブしていました。 ボリコナゾールの血清濃度は治療域以下（0.60mcg/mL、参考値：1.0～6.0mcg/mL）であった。 ボリコナゾールの投与量を1日2回、2.7mg/kgから4.1mg/kgに増量した。 投与開始1週間後に再検査した血清ボリコナゾール濃度は治療範囲内（1.25mcg/mL，参考値：1.0～6.0mcg/mL）であった。 繰り返しのコクシジオイデス抗体価は1：32で安定していた。 血清生化学パネルでは、アルブミンが19g/L（参考値：27～39g/L）、高グロブリン血症が46g/L（参考値：24～40g/L）と安定しており、静穏から軽度の改善が見られた。 ALPは正常範囲の上限の2倍（336U/L、参考値：5～160U/L）と軽度に上昇し、アゾール治療に伴う胆汁うっ滞が示唆された。 ビリルビンとALTは正常範囲内であった。 ボリコナゾール増量後の患者の修正MSGスコアは，発熱の継続的な消失，皮膚の排膿の解消，筋肉量の改善，コクシジオイデス抗体価の安定などから安定していた。 本稿執筆時点では、播種性コクシジオイデス菌症の診断から13ヶ月、ボリコナゾール治療開始から7ヶ月が経過しているが、この犬は引き続き体調は良好で、発熱や排膿路はなく、気力や骨盤四肢の筋力も正常であるが、胸腰部の痛みと右脇腹の皮下腫脹が残存していることが判明した。
3.考察
過去4年以内に流行地域に行ったことがなかったため、この犬では分離性コクシジオイデス症は予想外の診断であった。 コクシディオイデスはアメリカ南西部、メキシコ、南米の一部の地域で流行しており、最近ではワシントン州の南中央部で発見された。 ウィスコンシン州の疾病管理予防センター（CDC）に連絡を取り、中西部で最近コクシジオイデスにさらされた可能性があるかどうかを評価してもらいました。 CDCは、ウィスコンシン州ではコクシジオイデスは流行しておらず、テキサス州西部に住んでいた犬が感染した関節虫を吸い込んだ可能性が高いことを確認した。 コクシディオイデスはヒトでは数年間休眠状態にあり、患者が高齢になったり、免疫力が低下したりすると、活発な感染を起こすことがある。
ヒトにおけるコクシジオイデスの治療法は、重症度、慢性度、および解剖学的病変によって選択されます。
ヒトにおけるコクシジオイデスの治療法は、重症度、慢性度、解剖学的病変によって異なります。 ヒトでは、フルコナゾールが選択され、急速に進行するコクシジオール感染症にはアンフォテリシンBがしばしば使用される。
犬では、コクシジオイデス菌症の管理には、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬を用いた長期の抗真菌薬治療が必要です。 フルコナゾールは、食欲不振の動物でも消化管での吸収が良く、他のアゾール系薬剤よりも肝毒性が低い可能性があり、手頃な価格のジェネリック医薬品として提供されているため、コクシジオイデス真菌症の治療に最も広く処方されているアゾール系薬剤です。 テルビナフィンは、フルコナゾールと併用することで相乗効果が得られる可能性があるため、逸話的に推奨されていますが、犬での臨床評価は行われていません。 アンフォテリシンBは、重度のびまん性肺感染症の場合に、アゾール系薬剤と比較してより早い作用発現を得るために、あるいは個々の患者においてアゾール系薬剤が許容できない場合に推奨されます。 これまでに、ヒト患者の播種性コクシジオイデス菌症の治療が成功したことを示す症例報告が数件、事例研究が1件あります。
ボリコナゾールは比較的新しい抗真菌剤で、フルコナゾールの誘導体であり、トリアゾール部分をフルオロピリミジン環に置換し、プロパノール骨格にメチル基を付加したものです。 主な作用機序は、エルゴステロール生合成の必須酵素である真菌チトクロームP450依存性の14α-ステロールデメラーゼを阻害することである。 健康な犬を対象としたボリコナゾールの体内動態に関する研究では、良好な経口バイオアベイラビリティ（>75%）が示されましたが、慢性的な経口投与では、チトクロームP450による代謝の自己誘導により、犬の全身濃度が低くなることが示唆されています。
ボリコナゾールは現在、米国食品医薬品局（FDA）により、侵襲性アスペルギルス症、およびヒトのScedosporiumとFusarium感染症のサルベージ療法の適応が認められています。 ボリコナゾールはイヌではコストが高く、Byssochlamys sp.、頭蓋内Cladophialophora sp.、CNSアスペルギルス症の治療や、眼のMalassezia pachydermatis、Scedosporium sp.、Aspergillus sp.、Candida sp.の局所治療に使用して成功したという報告はほとんどない。 播種性コクシジオイデス菌症のこの犬では，ボリコナゾールを1回2.7mg/kg，1日2回経口投与し，治療開始後6ヶ月間，臨床症状の改善，抗体価の安定，治療用血清濃度の維持に成功した。 6ヵ月後、治療濃度を維持するために4.1mg/kgを1日2回に増量した。 この開始用量は、ボリコナゾールを1日2回4mg/kgの初期用量で投与した他の患者に神経学的な副作用（斜頸や嗜眠）が見られたという臨床経験に基づいて、以前に推奨されていた用量よりも低く設定されています。
今回の報告では、犬はボリコナゾールによく耐え、食欲は正常で、嘔吐や下痢もなく、体重も改善され、神経学的な副作用も見られませんでした。 ヒトでの一般的な副作用としては，視覚障害や光線過敏症などの皮膚反応があります。 侵襲性真菌感染症の治療のためにボリコナゾールを静脈内投与または経口投与された46名のヒトを対象としたレトロスペクティブな研究では、肝臓の値（ALT、AST、ALP）の上昇の発生率は14.6％であることが判明しました。 肝酵素の上昇率は比較的高かったが，肝毒性のためにボリコナゾールの投与を中止したのは46例中3例のみであった。 今回の症例報告の犬は，ボリコナゾールを6ヶ月間投与した後，軽度の不顕性ALP活性の上昇を示した。 この犬がボリコナゾール投与中に低アルブミン血症を発症した理由は明らかではない。 ボリコナゾールはヒトでは低アルブミン血症を引き起こすことは知られておらず、イヌやネズミにボリコナゾールを最長2年間経口投与し、最長6ヶ月間静脈内投与した前臨床毒性試験では低アルブミン血症は認められませんでした。 この犬の低アルブミン血症の重症度は、慢性炎症性疾患から予想されるよりも劇的であったが、同時に上昇したグロブリンはこのメカニズムを裏付けるものであると考えられる。
まとめとして、この症例報告は、難治性播種性コクシジオイデス菌症の犬にボリコナゾールを使用し、臨床症状を改善し、修正MSGスコアを向上させることに成功したことを示している。 この患者の最初の播種性疾患の重症度のため、この犬がどのくらいの期間、抗真菌治療を必要とするかは不明である。 人では、骨を侵した播種性コクシジオイデス菌症は、最低でも3年から生涯にわたってアゾール系薬剤で治療されます。 血清検査は、治療をモニターするための有用なツールであり、効果的な治療によって減少するはずである。 抗体価が低い（1：4以下）か検出されない場合は、真菌の増殖が抑えられていることを示唆していますが、ヒトの患者の最大30％は治療を中止すると再発します。 ボリコナゾールはイヌでは自己代謝が可能なため、治療効果の低いレベルや毒性のあるレベルを監視するために、投与開始後1週間から3ヶ月ごとに血清トラフ濃度を測定することが推奨されています。
Conflicts of Interest
著者らは、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言する。
Acknowledgments
著者らは、この症例報告の診断に協力してくれたErin BurtonとLiz Layneに感謝する。 また、投稿前に本論文の指導とレビューをしてくださったLauren Trepanier氏にも感謝します。