Abstract

原発性肝カルチノイドは、しばしば局所進行期に診断されるまれな腫瘍である。 その原発性は、他の原発性を除外するための徹底的な調査と長期的な経過観察を経て初めて確認できる。 二次性神経内分泌性肝腫瘍と同様に、外科的切除が治療の柱である。 サイズが大きく、しばしば中心部に位置するにもかかわらず、肝切除はしばしば可能であり、ほとんどの患者に長期生存と治癒をもたらしている。 選択された患者では、肝切除が不可能な腫瘍に対しては、肝移植が良い適応となるようである。 したがって、積極的な手術が必要である。 我々は、手術後4年経っても病気がない患者で、わずかに切除可能と思われた、大きくて異常に成長の早い肝カルチノイドを報告する。 はじめに

文献には100件以下の報告しかなく、原発性肝カルチノイドについてはほとんど知られていません。 肝カルチノイドは、しばしば中心部に位置する大きな肝腫瘤として現れ、その特徴は切除の試みを躊躇させるかもしれない。 外科的治療の結果に関するデータは乏しいが、これらの腫瘍は予後が良好であり、積極的な外科的アプローチが正当化されると思われる。 ここで紹介するのは、わずかに切除可能と思われた巨大な原発性肝カルチノイドの患者で、外科的切除から4年後も無病息災である。

2.症例報告

52歳の女性が、1年前から疲労感と断続的な発熱を訴えていた。 肝不全、吐血、顔面紅潮、下痢などの既往はなかった。 盲腸の手術を受けたことがある。 腹部超音波検査では，不均一な8 cmの右葉局所肝病変が認められた。 その1ヶ月後に行われた造影CTでは、異型血管腫を示唆する低密度のコアを持つ15cmの固い肝腫が認められた。 患者は最初の超音波検査から2ヵ月後に、触知可能な肝腫大を認めて当院を受診した。 MRでは、20cmの多血性孤発性肝病変が認められた（図1）。 さらに、FDG-PETスキャンで取り込みが亢進していたため、悪性腫瘍が疑われた。 検査データでは、肝機能は正常で、B型肝炎、C型肝炎の血清は陰性でした。 血清腫瘍マーカー（CEA、AFP、CA12.5、CA19.9、NSE）は正常範囲内でしたが、クロモグラニンAは中等度に上昇していました。 24時間尿中の5-HIAA排泄量は正常でした。 胸部CTでは、悪性腫瘍の兆候は見られませんでした。 胃カメラ、大腸カメラでも原発性腫瘍は認められませんでした。 腹腔鏡検査では，右肝葉が多包性の固い白色腫瘤で完全に覆われていた。 左肝葉は健全であり、肝生検で確認された。 漿膜表面には腫瘍の沈着はなく，肝門部にはリンパ節腫脹もなかった。 鑑別診断としては，肝細胞癌，胆管細胞癌，多血性転移，血管肉腫，血管周皮腫，神経内分泌腫瘍などが挙げられた。

図1

磁気共鳴の動脈相の横断面：大きな右肝葉の腫瘍で、初期の末梢の増強と中心の嚢胞成分を示している。

開腹手術では、腹腔、小腸、腸間膜を徹底的に調べた後、拡大右肝切除術を行いました。 切除された標本は2.2kgで、中心部に大きな嚢胞成分を持つ22cmの固形の腫瘤がほぼ全体を占めていた。 顕微鏡的には、腫瘍は海綿状および偽腺状のパターンを示し、間質は高度に血管性であった。 腫瘍細胞は均一で，まれに分裂を認めた（<1/mm³）。 免疫組織化学的検査では、腫瘍細胞はクロモグラニンA抗体とシナプトフィジン抗体に陽性で、肝細胞抗体、AFP抗体、CD56抗体には陰性であった。 Ki-67には10％の核反応が認められた。

最終的な診断は、高分化型の非分泌性神経内分泌腫瘍でした。

最終的な診断は、高分化型の非分泌性神経内分泌腫瘍で、In111-DTPA-オクトレオチドスキャン、膵臓のEUS、甲状腺のUSとTcシンチグラフィー、小腸のバリウム検査などを行いましたが、原発性神経内分泌腫瘍は見つかりませんでした。 また、前回の盲腸手術の病理検査でも発見されなかった。 術後の再発および原発性腫瘍の可能性に対するスクリーニングとして、腹部MR、胸部X線検査、6ヶ月ごとの血清クロモグラニンAの測定が行われた。 オクトレオチドとFDG-PETスキャンは年に1回予定されている。 48ヶ月の追跡調査では、患者は肝臓の再発の兆候や、原発性腫瘍や二次的な肝外腫瘍の出現を示していない。

3.考察

2010年の世界保健機構（WHO）のカルチノイドおよび膵神経内分泌腫瘍の悪性度評価システムでは、高倍率顕微鏡の10視野あたりの分裂数、またはKi-67抗原を陽性に免疫標識する腫瘍細胞の割合を考慮しています。 これらの指標は増殖率を反映しており、予後と相関している。 カルチノイドは3つのタイプに分類される。 (1)低悪性度の高分化腫瘍で、発育が緩慢で予後が良好なもの、(2)中等度に分化したもの、または中等度の新生物、(3)低分化または高悪性度の上皮性新生物で、予後が不良なものである（表1）。

原発性肝カルチノイド腫瘍(PHC)の患者は100名以下で、ほとんどが単発の症例として報告されています。 最大の2つのシリーズは、11人と8人の患者で構成されています。 この腫瘍は主に中年層（平均49.8歳）に発生し、わずかに女性が多い（58.5％）。 カルチノイド腫瘍は通常、ゆっくりと成長し、進行してから臨床的に明らかになる。 症状としては、腹痛（44％）、腹部腫瘤（14.3％）、疲労感（7.1％）などが挙げられます。 顔面紅潮、腹痛、下痢、喘ぎ、右心不全などを特徴とするカルチノイド症候群は、わずか16.7％の患者にしか認められません。 クッシング症候群は2.4％、ゾリンジャー・エリソン症候群は6％の患者に見られます。 セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、ガストリン、血管作動性腸ペプチド、インスリン、グルカゴン、プロスタグランジンなどの全身循環中の分泌を実際に評価した研究はほとんどないが、ほとんどのPHCTは非分泌性である。

カルチノイド肝腫瘍が続発性ではなく原発性であることを確認することは困難です。 中心部に位置する単一の大きな腫瘍は、原発性腫瘍を示唆していますが、神経内分泌系の肝転移は、典型的には複数のびまん性肝腫瘤として現れます。 神経内分泌系肝転移の最も一般的な原発部位は膵臓である（35％）。 しかし、肝カルチノイド患者の11-14%では、原発巣は認められない。 原発性肝カルチノイドと結論づける前に、術前および術中の徹底的な検査が必要である。 これらの検査には、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴、CTまたはMR腸管造影、ソマトスタチンシンチグラフィー、PETスキャン、胃カメラ、大腸カメラ、膵臓内視鏡、気管支カメラ、ビデオカプセル内視鏡、バルーン内視鏡、および外科的探査が含まれる。 盲腸手術を受けたことのある患者さんでは、病理報告書を確認し、原発腫瘍を除外する必要があります。

肝臓に転移した神経内分泌腫瘍に対する最善の方法は、可能な限り原発巣と肝転移巣の両方を外科的に切除することである。 最近の論文では、局所進行性および転移性NETに対して積極的に肝切除を行うことが、治療期間やQOLの点で有利であることが示されています。 外科的切除は、切除断端が陽性の患者にも有効であると思われる。 二次性肝NETに関するメイヨー・クリニックの研究では、二次性肝NETを完全に切除した患者と90％切除した患者の間に生存率の差はなかった。 4年生存率が75％であったことから、著者らは、原発性腫瘍と肝臓への転移性腫瘍の少なくとも90％が切除または切除可能であれば、切除の適応であると考えた。 NET肝転移を切除した場合の5年生存率は47〜92％であるという報告がある。 これは、肝切除を受けていない歴史的対照群の5年生存率が20～30％であることと対照的である。 しかし、主に肝臓での再発は依然として高く（78％～84％）、中央値で19ヵ月後に発生している。 最近では、肝部分切除が適さない一部の患者に対して、肝移植（LT）が提案されている。 初期の結果は、患者の選択が不十分であったために期待外れであった。 非カルチノイド腫瘍、非消化管カルチノイド、高悪性度腫瘍、または門脈が通っていない腫瘍は、悪い結果と関連すると考えられている。 1988 年から 2008 年に米国で行われた LT に関する United Network for Organ Sharing データベースのレトロスペクティブ分析では、150 例の転移性 NET の患者が含まれ、1 年、3 年、5 年の全生存率はそれぞれ 81%、65%、49% であった。 カルチノイド腫瘍と非カルチノイド腫瘍の予後は同等であった。 NETに対するLTは、HCCに対するLTと同等の生存率を示し、HCCの治療法として定着している。

散発的な報告しかないため、PHCTの治療に関する確立された基準は現在ありません。 原発性肝カルチノイドの切除率は70％、5年生存率は74-78％、5年再発率は18％となっています。 したがって、PHCTを切除した場合、他の原発性NETを切除した場合よりも長期無病生存率の向上が期待できる。 術後の腹腔内液貯留や肝臓関連の合併症（不全や門脈血栓症）は、1つのシリーズでは全生存率にマイナスの影響を与えた。 PHCTのためのLTに関するデータはさらに少ない。 35歳から50歳の男性2名、女性3名の計5名の患者が報告されている。 4人の患者は38ヶ月、45ヶ月、95ヶ月、120ヶ月後に生存し、無病息災である。 1人の患者は54ヵ月後に肝臓と腸間膜が再発しました。

切除不能な病変を有する患者には、様々な緩和的選択肢が存在するが、これらに関するデータは非常に限られている。

切除不能な病変を有する患者には、様々な緩和策がありますが、そのデータは非常に限られています。 肝カルチノイドは肝動脈から血管供給を受けているため、肝動脈塞栓術も効果的であると考えられる。 ソマトスタチン類似物質であるオクトレオチドは、ホルモン分泌に起因する症状を効果的に緩和するだけでなく、直接的な抗増殖作用を有する可能性がある。

結論として、原発性肝カルチノイド腫瘍はまれであり、その原発性は、他の原発を除外するための綿密な調査と長期的な追跡調査によってのみ確認することができます。 サイズが大きく、しばしば肝臓の中心部に位置することから、長期生存と治癒が期待できるため、外科医が切除を試みることを躊躇すべきではない。

利益相反

著者らは、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言しています。