Abstract
Een hond met gedissemineerde coccidioidomycose waarbij de vertebrale, cutane en pulmonale systemen betrokken waren, werd succesvol behandeld met voriconazol na het falen van de traditionele therapie met fluconazol en terbinafine. Dit rapport is het eerste dat de succesvolle behandeling beschrijft van refractaire coccidioidomycose met voriconazol bij een hond.
1. Inleiding
Coccidioides spp. is een dimorfe bodemschimmel die endemisch is in het zuidwesten van de Verenigde Staten en delen van Mexico en Midden- en Zuid-Amerika en die zowel mensen als dieren kan infecteren. Het organisme kan na een reis naar een endemisch gebied nog verscheidene jaren in de gastheer blijven sluimeren, en er zijn zeldzame meldingen van coccidioidomycose bij mensen in Europa. Coccidioidomycose kan moeilijk te diagnosticeren zijn als een grondige reisanamnese niet wordt onderzocht. Klinische verschijnselen bij honden zijn aanhoudende of wisselende koorts, anorexie, gewichtsverlies, kreupelheid, drainerende huidlaesies, hyperesthesie, uveïtis en acute blindheid. Honden met gedissemineerde coccidioidomycose hebben een ernstige prognose ondanks standaard behandeling met fluconazol met of zonder terbinafine. Dit case report is het eerste dat een succesvolle behandeling beschrijft van gedissemineerde coccidioidomycose bij een hond met de nieuwe triazoolverbinding voriconazol.
2. Casusbeschrijving
Een 9-jarige, 18.1 kg, gesteriliseerde teef, Blue Heeler-kruising hond werd gepresenteerd aan de Universiteit van Wisconsin Veterinary Care (UWVC) voor een drainerende cutane laesie op de rechterflank, intermitterende koorts, pijn in de wervelkolom, bekken ledematen parese, en spieratrofie, progressief in 12 maanden. Een jaar voor de presentatie van de drainerende cutane laesie werd een biopsie genomen en gekweekt door de dierenarts van de eerste lijn. Histopathologie toonde een pyogranulomateuze ontsteking met ernstige vasculitis, en aërobe en anaërobe bacteriële culturen waren negatief. Röntgenfoto’s van de longen toonden een normaal longparenchym zonder aanwijzingen voor schimmelgranulomen. Urine werd onderworpen aan een kwantitatieve sandwich Blastomyces enzyme immunoassay (EIA; Miravista Diagnostics) en was negatief. Pentoxifylline was toegediend gedurende 30 dagen om vasculitis te behandelen, met minimale verbetering in de drainerende tractus. Ontstekingsremmende prednison resulteerde in aanzienlijke verbetering van de koorts en de drainage van de laesie. Toen de prednison dosis werd verminderd tot 0.25 mg/kg oraal om de 48 uur, keerde de koorts terug en de drainagekanaal verslechterde. De reisgeschiedenis omvatte West-Texas en Noord-Californië, maar de hond had de voorgaande vier jaar in Iowa en Wisconsin gewoond.
Bij lichamelijk onderzoek bij het UWVC was de hond rustig, alert, ontvankelijk en gehydrateerd, met een roze slijmvlies, een normale capillaire refill-tijd, en normale hart- en ademhalingsfrequenties. De rectale temperatuur was verhoogd tot 104,1 °F. De hond was paraparetisch en had pijn bij palpatie van de thoracolumbale wervelkolom. Een alopecische laesie met verdikte dermis en een drainerende tractus die serosanguinous en mucopurulent vocht produceerde was aanwezig in de rechter flank. Een fluctuerende subcutane massa was palpabel tussen ribben 12 en 13 in het linker hypaxiale gebied. Er was geen bewijs van retinale afwijkingen, mucocutane laesies, of lange beenpijn, en de hond was neurologisch in orde. De rest van het lichamelijk onderzoek was binnen de normale grenzen.
Gezien de voorgeschiedenis en klinische presentatie, was een primaire differentiële diagnose voor de thoracolumbale pijn, koorts, drainerende tractus, en fluctuerende subcutane massa een migrerend vreemd lichaam met mogelijk secundaire bacteriële infectie. Cytologisch onderzoek van vocht uit de linker hypaxiale fluctuerende massa toonde gemengde ontsteking, met niet-degenererende neutrofielen overheersend en geen micro-organismen gezien. Een aërobe bacteriële cultuur van vocht uit de drainerende tractus kweekte Staphylococcus pseudintermedius en Streptococcus dysgalactiae. Een volledig bloed (cel) telling (CBC) toonde milde normocytische normochromische anemie (hematocriet: 0,35 L/L; referentie-interval: 0,39 tot 0,57 L/L), met een milde leukocytose bestaande uit rijpe neutrofielen (neutrofielen: 12,2 × 109/L, referentie-interval: 2,6 tot 10,0 × 109/L). Het biochemische serumpanel was normaal, behalve verhoogde globulinen (49 g/L; referentie-interval: 22 tot 35 g/L), consistent met een ontstekingsreactie.
Een CT-scan van de borstkas en het abdomen werd uitgevoerd onder algehele anesthesie en toonde longknobbels met licht vergrote sternale en craniale mediastinale lymfeknopen. Er was milde permeatieve tot mottenetende lysis van het cranioventrale aspect van het wervellichaam van T13, consistent met osteomyelitis. Meerdere vochtzakken waren aanwezig in de onderhuidse weefsels, met de grootste in de linker hypaxiale spieren ter hoogte van T13 en in de onderhuidse weefsels onmiddellijk lateraal van de rechter bekkeninham.
De hond werd behandeld met amoxicilline/clavulaanzuur om een bacteriële infectie te behandelen waarvan vermoed werd dat deze secundair was aan een migrerend cutaan vreemd lichaam dat niet langer kon worden gedetecteerd. De eigenaren kregen de opdracht de hond in totaal 2 maanden te behandelen en de kreupelheid, lichaamstemperatuur en drainagekanalen in de gaten te houden.
De hond bleef ondanks behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur last houden van koortsaanvallen, trillen en cutane drainage. De hond ontwikkelde ook rechter achterpoot kreupelheid en een nieuwe weke delen zwelling op het niveau van de rechter tarsus. De hond kwam naar het UWVC voor herbeoordeling 6 maanden na de eerste presentatie. De bevindingen van het lichamelijk onderzoek waren gelijk aan die van de eerste presentatie met de toevoeging van een zwelling ter hoogte van de rechter tarsus. Een herhaalde CT-scan van de borst en buik toonde statische pulmonale knobbeltjes en de ontwikkeling van pleurale effusie. De wervellichamen van T13 en L1 vertoonden progressieve lysis consistent met progressieve osteomyelitis. De eerder waargenomen vochtzak in de linker hypaxiale spier ter hoogte van T13 was in omvang toegenomen, maar de caudale rechter vochtzakken waren in omvang afgenomen.
Een niet ontdekt persisterend vreemd voorwerp werd vermoed, en de linker caudale thorax en abdomen werden chirurgisch verkend. Een elliptische snede werd gemaakt rond de fluctuerende subcutane zwelling op de craniale linkerflank in de buurt van de 13e rib, en het omliggende subcutane weefsel werd ontleed om het abnormale weefsel te isoleren, dat werd weggesneden en voor histopathologie werd aangeboden. Onder het gezwollen weefsel werden meerdere afvoerkanalen geïdentificeerd en communicatie met de borstholte werd gedocumenteerd, maar er kon geen vreemd voorwerp worden geïdentificeerd. Het peritoneum, de buikmusculatuur en het subcutane weefsel werden gesloten en er werd een Jackson-Pratt drain geplaatst in de craniale linkerflank. De huid werd gesloten met nietjes.
Histopathologie van het abnormale weefsel toonde een duidelijke lokaal uitgebreide pyogranulomateuze en lymfoplasmacytische dermatitis en cellulitis met drainerende kanalen en intralesionale schimmelconidia. De schimmelconidia waren ronde structuren van ongeveer 30-40 micrometer in diameter met 2 micrometer dikke bleke basofiele celwanden en heterogeen amorf bleek amfofiel centraal materiaal, consistent met onrijpe Coccidioides immitis sferules (figuur 1). Deze bevindingen kwamen overeen met een diagnose van gedissemineerde coccidioidomycose met cutane, vertebrale, en pulmonale betrokkenheid. Om toekomstige klinische controle mogelijk te maken, werd serum ingezonden voor detectie van Coccidioides antilichamen door agar gel immunodiffusie (IDEXX Laboratories), en de serum antilichaam titer was 1 : 32.
Behandeling met fluconazol (Harris, Fort Myers, Florida, USA), 7,7 mg/kg PO, en q12 h werd gestart samen met terbinafine (Camber, Piscataway, New Jersey, USA), 27 mg/kg, PO, en q24 h. Anekdotisch is voorgesteld dat terbinafine een synergetisch effect heeft wanneer het wordt toegevoegd aan fluconazol bij de behandeling van Coccidioides. In de daaropvolgende 4 weken werd de prednison dosering afgebouwd en gestaakt.
De respons van de patiënt op de antifungale behandeling werd bij aanvang van en gedurende de behandeling geëvalueerd met behulp van een aangepaste Mycosis Study Group (MSG) score die wordt gebruikt bij humane patiënten (tabel 1). De originele MSG score houdt rekening met klinische verschijnselen, radiografische beelden en antilichaam titer en genereert een samengestelde score. Een aangepaste MSG score die de radiografische component weglaat werd gebruikt bij deze hond, zoals eerder beschreven, omdat de laesies van de hond het best gedocumenteerd waren met behulp van een CT-scan en herhaalde CT-scans onder narcose om de reactie op de behandeling te controleren niet in het belang van de hond werden geacht. Röntgenfoto’s van de borstkas werden in dit geval beschouwd als een onnauwkeurige vervanging voor een CT-scan, omdat de longknobbels die op de CT-scan werden gezien onder de detectiegrens lagen van de basisröntgenfoto’s die door de dierenarts waren gemaakt.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tijdens de behandeling met fluconazol en terbinafine ontwikkelde de hond een gebrek aan eetlust, dat ophield te bestaan toen de behandeling met terbinafine na 4 weken werd stopgezet. Na 3 maanden behandeling met fluconazol was het energieniveau van de hond verbeterd en was de cutane laesie niet langer drainerend, hoewel er een fluctuerende subcutane zwelling was op de plaats van de vorige tractus. De hond bleef last houden van koortsaanvallen met trillen, maar deze kwamen minder vaak voor. De Coccidioides antilichaam test toonde een stijgende titer (1 : 64) ondanks fluconazol behandeling. Het chemisch-recheckpanel was normaal, met uitzondering van aanhoudend verhoogde globulinen (50 g/L; referentie-interval: 22 tot 35 g/L) en licht verhoogd serum alkalische fosfatase (270 U/L; referentie-interval: 20 tot 157 U/L). Als gevolg van de aanhoudende koorts, de stijgende antilichaamtiter en een MSG-score die als niet-reagerend werd geclassificeerd, werd reddingstherapie met liposomale amfotericine B infusies en voriconazol aan de eigenaar aangeboden. De eigenaar weigerde ziekenhuisopname voor amfotericine B maar verkoos voriconazol (Glenmark, Mahwah, New Jersey, VS) te starten, 2,7 mg/kg, PO, q12 uur, op een lege maag. Een week na de start met voriconazol werd een serumdalserumconcentratie van 1,7 mcg/mL gemeten, wat binnen het therapeutische bereik ligt dat bij mensen met systemische mycosen wordt nagestreefd (referentie-interval: 1,0-6.0 mcg/mL; de University of Wisconsin Health and Clinics Clinical Laboratories in Madison, Wisconsin).
Na 3 maanden behandeling met voriconazol was de hond consistent afebrile zonder drainerende tractus, opgeloste paraparese, en een normaal energieniveau en eetlust. De overige klinische symptomen waren pijn bij palpatie van de thoracolumbale wervelkolom en een fluctuerende zwelling op de rechterflank craniaal van de plaats van de drainerende tractus. Herhaalde Coccidioides antilichaam titer op 6 maanden na diagnose en 3 maanden na het starten van voriconazol was op 1 : 32. Röntgenfoto’s van de borst toonden normale pulmonale parenchym zonder noduli en de afwezigheid van pleurale effusie. Hercontrole voriconazol serum trogconcentratie werd ingediend bij de Fungus Testing Laboratory aan de Universiteit van Texas Health Science Center in San Antonio, Texas, en werd als therapeutisch beschouwd bij 2,01 mcg / ml (referentie-interval: 1,0 tot 6,0 mcg / ml). Een serum biochemisch panel toonde nieuwe hypoalbuminemie (16 g/L; referentie-interval: 27 tot 39 g/L) en aanhoudende maar stabiele hyperglobulinemie (46 g/L; referentie-interval: 24 tot 40 g/L). Alkalische fosfatase was verbeterd (191 U/L; referentie-interval: 5 tot 160 U/L) ten opzichte van het vorige biochemische panel. Vanwege de ernst van de hypoalbuminemie werden aanvullende tests uitgevoerd; serum galzuren waren binnen de normale grenzen, (1,6 μmol/L preprandiaal; referentie-interval: 0 tot 6,9 μmol/L; 6,2 μmol/L postprandiaal; referentie-interval: 0 tot 14,9 μmol/L), urine was negatief voor proteïnurie, en een basislijn cortisol was slechts bescheiden gedaald tot 38,6 nmol/L (referentie-interval: 55,1 tot 165,54 nmol/L). Een ACTH-stimulatietest werd niet uitgevoerd omdat de negatief voorspellende waarde voor hypoadrenocorticisme hoog blijft bij het afkappunt van een baseline cortisol ≥40 nmol/L, en azolen erom bekend staan endogene cortisolconcentraties te onderdrukken. De hond werd niet klinisch behandeld voor hypoalbuminemie en FAST scan van de thorax en abdomen was negatief voor vrij vocht. Over het geheel genomen was de gemodificeerde MSG-score van de patiënt verbeterd op basis van de verbetering van de klinische verschijnselen en de verlaagde Coccidioides-antilichaamtiter.
Na 6 maanden behandeling met voriconazol was de fluctuerende zwelling in de rechterflank vergroot en was turgide bij palpatie. De voriconazol-serumconcentratie lag onder het therapeutische bereik (0,60 mcg/mL; referentie-interval: 1,0 tot 6,0 mcg/mL). De dosering voriconazol werd verhoogd van 2,7 mg/kg tot 4,1 mg/kg tweemaal daags. Hercontrole serum voriconazolconcentraties na een week van deze hogere dosis waren binnen het therapeutische bereik (1,25 mcg/mL; referentie-interval: 1,0 tot 6,0 mcg/mL). De herhaalde Coccidioides-antilichaamtiter was stabiel op 1 : 32. Serum biochemisch panel toonde een statisch tot licht verhoogd albumine (19 g/L; referentie-interval: 27 tot 39 g/L) en stabiele hyperglobulinemie (46 g/L; referentie-interval: 24 tot 40 g/L). Het ALP was licht verhoogd tot tweemaal de bovengrens van het normale bereik (336 U/L; referentie-interval: 5 tot 160 U/L), wat suggereerde voor cholestase secundair aan azoltherapie. De bilirubine en ALT bleven binnen de normale grenzen. De gemodificeerde MSG-score van de patiënt na verhoging van de voriconazoldosis was stabiel op basis van aanhoudende oplossing van de koorts, opgeloste huiddrainage, verbeterde spiermassa, en stabiele Coccidioides-antilichaamtiter. Op het moment van schrijven, 13 maanden na de diagnose van gedissemineerde coccidioidomycose en 7 maanden na voriconazoltherapie, voelt de hond zich nog steeds goed en blijft hij vrij van koorts of drainagekanalen, met normale energie en kracht in de bekkenledematen, met uitzondering van residuele thoracolumbale pijn en subcutane zwelling in de rechterflank.
3. Discussie
Gedissemineerde coccidioidomycose was een onverwachte diagnose bij deze hond vanwege het ontbreken van recente reizen naar endemische gebieden in de afgelopen vier jaar. Coccidioides is endemisch in sommige gebieden van het zuidwesten van de Verenigde Staten, Mexico, en Zuid-Amerika, en het werd het meest recent gevonden in het zuiden van centraal Washington . Het Center for Disease Control and Prevention (CDC) in Wisconsin werd gecontacteerd om de ziekte te melden en de mogelijkheid van recente blootstelling aan Coccidioides in het Midwesten te evalueren. De CDC bevestigde dat Coccidioides niet endemisch is in Wisconsin en dat de hond hoogstwaarschijnlijk besmettelijke arthroconidia heeft ingeademd toen hij in West-Texas woonde. Bij mensen kan Coccidioides verscheidene jaren slapend blijven en een actieve infectie worden als de patiënt ouder wordt of immuungecompromitteerd raakt. Deze casusbeschrijving benadrukt verder het belang van een gedetailleerde reisgeschiedenis van meer dan de afgelopen vier jaar en de overweging van infectieziekten die niet-endemisch zijn voor de huidige woonplaats.
De voorkeursbehandeling voor Coccidioides bij mensen hangt af van de ernst, chroniciteit en anatomische betrokkenheid. Een mild respiratoir syndroom kan vanzelf overgaan, terwijl een chronische pulmonale of verspreide ziekte een antifungale behandeling vereist. Bij mensen is fluconazol het middel van keuze en wordt amfotericine B vaak gebruikt voor snel progressieve coccidiodale infecties. Nieuw beschikbare antischimmelmiddelen die nuttig kunnen zijn bij refractaire gevallen zijn voriconazol, caspofungine en posaconazol.
Bij honden bestaat de behandeling van coccidioidomycose uit een langdurige behandeling met antischimmelmiddelen, meestal met azolen zoals ketoconazol, itraconazol of fluconazol. Fluconazol is het meest voorgeschreven azool voor de behandeling van coccidioidomycose, omdat het goed wordt geabsorbeerd in het maagdarmkanaal, zelfs bij anorexische dieren, minder hepatotoxisch is dan andere azolen, en wordt geleverd in een betaalbare generieke formulering. Terbinafine is anekdotisch aanbevolen vanwege mogelijke synergetische activiteit in combinatie met fluconazol, maar dit is niet klinisch geëvalueerd bij honden. Amfotericine B wordt aanbevolen in gevallen van ernstige, diffuse pulmonale infecties om een sneller begin van werking te bereiken in vergelijking met azolen, of als azolen niet worden verdragen door de individuele patiënt. Er zijn een paar casusrapporten en één casusstudie die de succesvolle behandeling van gedissemineerde coccidioidomycose bij menselijke patiënten documenteren. Voor zover de auteurs weten, is dit het eerste verslag van een succesvolle behandeling van refractaire gedissemineerde coccidioidomycose met voriconazol bij een hond.
Voriconazol is een relatief nieuw antischimmelmiddel dat een derivaat is van fluconazol, waarbij een triazoolgroep is vervangen door een fluoropyrimidinering en een methylgroep is toegevoegd aan de propanolruggengraat . Het voornaamste werkingsmechanisme is remming van het schimmel-cytochroom P450-afhankelijke 14α-steroldemethylase, dat een essentieel enzym is in de ergosterolbiosynthese. Een studie naar de dispositie van voriconazol bij gezonde honden toonde een goede orale biologische beschikbaarheid (>75%), maar dat chronische orale toediening kan leiden tot lagere systemische concentraties bij de hond, waarschijnlijk als gevolg van cytochroom P450 auto-inductie van het metabolisme. Piekspiegels treden ongeveer 3 uur na orale toediening op, en het verdelingsvolume is ongeveer 1,3 L/kg .
Voriconazol is momenteel door de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten gelabeld voor invasieve aspergillose en salvage therapie voor Scedosporium- en Fusarium-infecties bij de mens. Voriconazol was voorheen onbetaalbaar bij honden, en er zijn weinig meldingen van het succesvolle gebruik ervan bij honden voor de behandeling van Byssochlamys sp., intracraniële Cladophialophora sp., en CNS aspergillosis, en topisch voor oculaire Malassezia pachydermatis, Scedosporium sp., Aspergillus sp., en Candida sp. . Bij deze hond met gedissemineerde coccidioidomycose werd voriconazol gebruikt in een dosis van 2,7 mg/kg tweemaal daags via de mond en was succesvol in het verbeteren van de klinische symptomen, het stabiliseren van de antilichaamtiter, en het handhaven van therapeutische serumconcentraties gedurende de eerste zes maanden van de therapie. Na 6 maanden werd de dosis verhoogd tot 4,1 mg/kg tweemaal daags om een therapeutische concentratie te handhaven. De startdosering was lager dan eerder werd aanbevolen op basis van anekdotische klinische ervaring met neurologische bijwerkingen (bedwelmde mentatie en lethargie) bij andere patiënten die werden behandeld met voriconazol bij een initiële dosis van 4 mg/kg tweemaal daags via de mond.
De hond in dit rapport verdroeg voriconazol goed met een normale eetlust, geen braken of diarree, verbeterd lichaamsgewicht, en geen neurologische bijwerkingen. Veel voorkomende bijwerkingen bij mensen zijn visuele stoornissen en dermatologische reacties zoals lichtgevoeligheid. De incidentie van verhoogde leverwaarden (ALT, AST en ALP) werd vastgesteld op 14,6% in een retrospectieve studie bij 46 mensen die intraveneus of oraal voriconazol kregen om invasieve schimmelinfecties te behandelen. Hoewel de incidentie van verhoogde leverenzymen relatief hoog was, werd voriconazol gestaakt bij slechts 3 van de 46 patiënten als gevolg van hepatotoxiciteit . De hond in dit case report toonde een milde subklinische stijging van de ALP-activiteit na zes maanden voriconazoltherapie. De reden voor het ontstaan van hypoalbuminemie tijdens de behandeling met voriconazol bij deze hond is niet duidelijk. Van voriconazol is niet bekend dat het hypoalbuminemie bij mensen veroorzaakt, en preklinische toxiciteitsstudies bij honden en knaagdieren die voriconazol oraal toegediend kregen gedurende maximaal twee jaar en intraveneus gedurende maximaal zes maanden toonden geen hypoalbuminemie aan. De ernst van de hypoalbuminemie bij deze hond was dramatischer dan men zou verwachten bij een chronische ontstekingsziekte, maar de gelijktijdig verhoogde globulinen zouden dit mechanisme kunnen ondersteunen. Controle van zowel leverenzymen als serumalbumine lijkt gerechtvaardigd bij honden die in de toekomst met voriconazol worden behandeld.
Samenvattend toont dit gevalsverslag het succesvolle gebruik van voriconazol aan bij een hond met refractaire gedissemineerde coccidioidomycose om de klinische symptomen te verbeteren en de gemodificeerde MSG-score te verbeteren. Gezien de ernst van de aanvankelijk gedissemineerde ziekte van de patiënt, is het niet duidelijk hoe lang de hond antimycotica nodig zal hebben. Bij mensen wordt gedissemineerde coccidioidomycose met botweefsel minimaal 3 jaar tot levenslang behandeld met een azol. Serologie is een nuttig instrument om de therapie te controleren en zou moeten afnemen met een effectieve behandeling . Een lage (≤ 1 : 4) of niet detecteerbare antilichaamtiter suggereert controle van de schimmelgroei, maar tot 30% van de menselijke patiënten zal hervallen na stopzetting van de therapie . Aangezien voriconazol zijn eigen metabolisme bij de hond kan auto-induceren, worden dalserumconcentraties aanbevolen om subtherapeutische of toxische niveaus te controleren, vanaf één week na de start en vervolgens om de drie maanden. Voriconazol toont enige belofte als salvage therapie voor coccidioidomycose bij honden, maar verdere klinische ervaring en studie zijn gerechtvaardigd.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Acknowledgments
De auteurs danken Erin Burton en Liz Layne voor hun hulp bij de diagnose van dit case report. Speciale dank gaat uit naar Lauren Trepanier voor haar mentorschap en beoordeling van dit artikel voorafgaand aan de indiening.