Abstract

Primary hepatic carcinoids are rare tumors that are often diagnosed at a locally advanced stage. Hun primaire aard kan alleen worden vastgesteld na grondig onderzoek en langdurige follow-up om een andere primaire oorsprong uit te sluiten. Net als bij secundaire neuro-endocriene levertumoren blijft chirurgische resectie de belangrijkste therapie. Ondanks hun grote omvang en vaak centrale ligging is leverresectie vaak haalbaar en bieden de meeste patiënten overleving en genezing op lange termijn. Bij geselecteerde patiënten blijkt levertransplantatie een goede indicatie te zijn voor tumoren die niet geschikt zijn voor leverresectie. Een agressieve chirurgische houding is daarom gerechtvaardigd. Wij beschrijven een groot en ongebruikelijk snelgroeiend levercarcinoïd dat slechts marginaal resectabel bleek bij een patiënt die vier jaar na de operatie nog steeds ziektevrij is.

1. Inleiding

Met minder dan 100 meldingen in de literatuur is er weinig bekend over primaire levercarcinoïden. Ze presenteren zich vaak als grote centraal gelegen levermassa’s, kenmerken die pogingen tot resectie kunnen ontmoedigen. Er zijn weinig gegevens over het resultaat van chirurgische behandeling, maar deze tumoren lijken een gunstige prognose te hebben, hetgeen een agressieve chirurgische aanpak rechtvaardigt. Hier wordt een patiënt gepresenteerd met een reusachtig primair levercarcinoïd dat slechts marginaal resectabel leek, maar die vier jaar na chirurgische resectie nog steeds ziektevrij is.

2. Casusverslag

Een 52-jarige vrouw klaagde over vermoeidheid en intermitterende koorts die een jaar duurde. Er was geen voorgeschiedenis van leverfalen, hematemesis, blozen, of diarree. Ze had al eerder een appendectomie ondergaan. Abdominale echografie toonde een heterogene 8 cm rechterkwab focale lever laesie. CT met contrastversterking, die een maand later werd verricht, toonde een solide levermassa van 15 cm met een hypodense kern, die wees op een atypisch hemangioom. Twee maanden na de eerste echografie kwam de patiënt bij ons met een palpabele hepatomegalie. MR toonde een hypergevasculariseerde solitaire leverlaesie van 20 cm (figuur 1). Maligniteit werd verder verdacht door FDG-PET scan die een verhoogde opname toonde. Laboratoriumgegevens toonden een normale leverfunctie en hepatitis B en C serologieën waren negatief. Serum tumormarkers waaronder CEA, AFP, CA 12.5, CA 19.9, en NSE waren binnen het normale bereik, terwijl chromogranine A matig verhoogd was. 24-uurs urinaire 5-HIAA uitscheiding was normaal. CT op de borst toonde geen tekenen van maligniteit. Bij gastroscopie en colonoscopie werd geen primaire tumor gevonden. Laparoscopie toonde aan dat de rechter leverkwab volledig werd ingenomen door een polylobuleuze stevige witte massa. De linkerkwab leek gezond en leverbiopsie bevestigde dit. Er waren geen tumorafzettingen aan het serosale oppervlak en geen lymfadenopathie aan de porta hepatis. Differentiële diagnose omvatte hepatocellulair carcinoom, cholangiocellulair carcinoom, hypergevasculariseerde metastase, angiosarcoom, hemangiopericytoom, en een neuro-endocriene tumor.

Afbeelding 1

Dwarse doorsnede van arteriële fase van magnetische resonantie: grote tumor in rechter leverkwab met vroege perifere versterking en een centrale cystische component.

Tijdens de laparotomie werden de buikholte, de dunne darm en het mesenterium grondig onderzocht alvorens over te gaan tot een uitgebreide rechter hepatectomie. Het weggesneden monster woog 2,2 kg en werd bijna geheel in beslag genomen door een 22 cm grote solide massa met een grote centrale cystische component. Microscopisch vertoonde de tumor een trabeculair en pseudoglandulair patroon en een sterk vasculair stroma. De tumorcellen waren uniform en vertoonden zeldzame mitoses (<1 per mm³). Bij immunohistochemisch onderzoek kleurden de tumorcellen positief met chromogranine A en synaptofysine-antilichamen en waren negatief voor hepatocyten-, AFP-, en CD56-antilichamen. 10% nucleaire reactiviteit voor Ki-67 was aanwezig. Er was intense expressie van somatostatine subtypes I en II receptoren maar niet subtype V.

De uiteindelijke diagnose was een goed gedifferentieerde niet afscheidende neuro-endocriene tumor. Verder onderzoek, waaronder een In111-DTPA-octreotide scan, EUS van de alvleesklier, US van de schildklier en Tc-scintigrafie, en bariumonderzoek van de dunne darm, leverde geen primaire neuro-endocriene tumor op. Onderzoek van de pathologie van de vorige appendectomie leverde ook niets op. Postoperatieve screening op recidief en detectie van een mogelijke primaire tumor omvatte abdominale MR, röntgenfoto’s van de borst, en serum chromogranine A assay elke 6 maanden. Octreotide en FDG-PET scan worden jaarlijks gepland. Na 48 maanden follow-up vertoont de patiënte geen tekenen van leverrecidief of het verschijnen van een primaire tumor of secundaire extrahepatische tumor. Zij is asymptomatisch en functioneert volledig.

3. Discussie

Het 2010 World Health Organization carcinoïde en pancreatische neuro-endocriene tumor graderingssysteem houdt rekening met het aantal mitoses per 10 hoog vermogen microscopische velden of het percentage tumorcellen dat positief immunolabel is voor Ki-67 antigeen. Deze maatstaven weerspiegelen de snelheid van proliferatie en correleren met de prognose. Carcinoïden worden ingedeeld in drie typen: (1) goed gedifferentieerde tumoren van lage graad maligniteit met een indolente ontwikkeling en een goede prognose, (2) matig gedifferentieerde of intermediaire graad neoplasma’s, en (3) slecht gedifferentieerde of hoge graad epitheliale neoplasma’s die een slechte prognose hebben (tabel 1).

Minder dan 100 patiënten met primaire levercarcinoïde tumoren (PHCT) zijn gerapporteerd, meestal als enkelvoudige gevallen . De twee grootste series omvatten 11 en 8 patiënten . De tumor komt meestal voor op middelbare leeftijd (gemiddeld 49,8 jaar) met een licht vrouwelijk overwicht (58,5%). Carcinoïde tumoren groeien meestal langzaam en worden pas in een gevorderd stadium klinisch duidelijk. Symptomen zijn buikpijn (44%), buikmassa (14,3%), en vermoeidheid (7,1%). Het carcinoïd-syndroom, gekenmerkt door blozen, buikpijn, diarree, piepende ademhaling en rechterhartfalen, komt voor bij slechts 16,7% van de patiënten. Cushing en Zollinger-Ellison syndromen komen voor bij respectievelijk 2,4% en 6% van de patiënten. De meeste PHCT’s zijn dus niet-afscheidend, hoewel in weinig studies de afscheiding van serotonine, histamine, bradykinine, gastrine, vasoactief intestinaal peptide, insuline, glucagon of prostaglandinen in de systemische circulatie is beoordeeld. Indien gerapporteerd, waren de meest uitgescheiden hormonen gastrine (10,1%) en chromogranine A (7,2%).

Het is een uitdaging om er zeker van te zijn dat een carcinoïde levertumor een primaire en geen secundaire afzetting is. Een enkele grote centraal gelegen tumor wijst op een primaire tumor, terwijl neuro-endocriene levermetastasen zich meestal presenteren als meerdere diffuse levermassa’s. De pancreas is de meest voorkomende primaire plaats (35%) van neuroendocriene levermetastasen. Bij 11-14% van de patiënten met levercarcinoïden wordt echter geen primaire tumor gevonden. Grondige pre- en intraoperatieve onderzoeken zijn nodig alvorens te concluderen dat het om een primair levercarcinoïd gaat. Deze omvatten computertomografie, magnetische resonantie, CT of MR enteroclyse, somatostatinescintigrafie, PET-scan, gastroscopie, colonoscopie, endoscopische echografie van de pancreas, bronchoscopie, video capsule endoscopie of ballon enteroscopie, en operatieve exploratie. Bij patiënten die eerder een appendectomie hebben ondergaan, moet het pathologieverslag worden nagekeken om een primaire tumor uit te sluiten. Zelfs wanneer na grondig onderzoek geen primaire tumor wordt geïdentificeerd, is langdurige herevaluatie met conventionele beeldvorming, octreotide-scan, en mogelijk PET-scan nuttig om een kleine primaire tumor op te sporen die aanvankelijk over het hoofd kan zijn gezien.

De beste praktijk voor neuro-endocriene tumoren met uitzaaiingen naar de lever blijft waar mogelijk chirurgische resectie van zowel de primaire tumor als de levermetastasen. Recente publicaties wijzen op een voordeel van agressieve leverchirurgie voor lokaal gevorderde en gemetastaseerde NET wat betreft duur en kwaliteit van leven. Chirurgische resectie lijkt zelfs gunstig te zijn voor patiënten met positieve resectiemarges. Een Mayo Clinic studie over secundaire lever NET toonde geen verschil in overleving tussen patiënten met een volledige resectie en die met 90% resectie van hun lever secundairen. Gesteund door een 75% vier-jaars overleving achtten de auteurs resectie geïndiceerd als de primaire tumor en ten minste 90% van de metastatische tumorlast naar de lever konden worden weggesneden of geableerd. Rapporten geven 5-jaars overlevingspercentages aan in de orde van 47-92% na resectie van NET levermetastasen. Dit contrasteert met een 20-30% 5-jaars overleving bij historische controles die geen leverresectie hebben ondergaan. Recidieven, voornamelijk in de lever, blijven echter hoog (78%-84%) en treden op na een mediaan van 19 maanden. Meer recentelijk is levertransplantatie (LT) voorgesteld bij geselecteerde patiënten bij wie partiële leverresectie niet mogelijk was. De eerste resultaten waren teleurstellend door het gebrek aan selectie van de patiënten. Niet carcinoïde tumoren, niet gastro-intestinale carcinoïden, tumoren van hoge graad, of tumoren die niet door de poortader worden afgevoerd, worden geacht geassocieerd te zijn met slechtere resultaten. Een retrospectieve analyse van de database van het United Network for Organ Sharing over LT die tussen 1988 en 2008 in de VS is uitgevoerd, omvatte 150 patiënten met gemetastaseerde NET die een algemene 1-, 3- en 5-jaarsoverleving hadden van respectievelijk 81%, 65% en 49%. Carcinoïde en noncarcinoïde tumoren hadden vergelijkbare prognoses. LT voor NET gaf een vergelijkbare overleving als LT voor hepatocellulair carcinoom (HCC), een gevestigde en geaccepteerde behandeling van HCC. Tumorrecidieven voor gemetastaseerde NET waren 31%, wat hoger is dan tumorrecidieven voor HCC (10-15%).

Omdat er alleen sporadische meldingen zijn, zijn er momenteel geen vastgestelde normen voor de behandeling van PHCT. Primaire levercarcinoïden worden geassocieerd met een resectabiliteit van 70%, een vijfjaarsoverleving van 74-78%, en een vijfjaarsrecidief van 18%. Een betere ziektevrije overleving op lange termijn kan derhalve worden verwacht na resectie van PHCT dan na resectie van NET’s van andere primaire oorsprong. Postoperatieve intra-abdominale vochtcollecties en levergerelateerde complicaties (insufficiëntie of poortadertrombose) hadden in één serie een negatieve invloed op de totale overleving. Gegevens over LT voor PHCT zijn nog schaarser. Er zijn vijf patiënten gerapporteerd waaronder 2 mannen en 3 vrouwen variërend van 35 tot 50 jaar oud. Vier patiënten zijn in leven en ziektevrij na 38, 45, 95, en 120 maanden. Eén patiënt had een recidief van lever en mesenterium na 54 maanden. Op basis van deze kleine dataset lijkt het erop dat PHCT behandeld door LT een betere prognose zou kunnen hebben dan lever-NET metastasen behandeld door LT.

Bij patiënten met onresectabele ziekte bestaat een verscheidenheid aan palliatieve opties, maar de gegevens hierover zijn zeer beperkt. Systemische 5-fluorouracil downstaged ziekte in 1 van 3 patiënten . Embolisatie van de leverslagader kan ook doeltreffend zijn omdat levercarcinoïden hun vasculaire voeding uit de leverslagader halen. Octreotide, een somatostatine-analoog, kan de symptomen als gevolg van hormoonafscheiding effectief verlichten, maar kan ook een direct antiproliferatief effect hebben. Yttrium-90 gerichte radionucliden gekoppeld aan octreotide hebben ook enig therapeutisch effect laten zien.

In conclusie primaire lever carcinoide tumoren zijn zeldzaam en hun primaire aard kan alleen worden vastgesteld na grondig onderzoek en lange termijn follow-up om een andere primaire oorsprong uit te sluiten. Hun grote omvang en vaak centrale ligging in de lever mogen chirurgen er niet van weerhouden een resectie uit te voeren, omdat overleving op lange termijn en genezing kunnen worden verwacht. Bij geselecteerde patiënten die niet geschikt zijn voor partiële leverresectie kan levertransplantatie worden overwogen.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.