Achtergrond: We pasten een niet-lineair immunokinetisch model toe om de absolute antilichaamopname en turnover in subcutane LNCaP humane prostaatkanker (PCa) xenograften van twee radiogelabelde vormen van het gehumaniseerde anti-prostaat-specifiek membraan antigeen (PSMA) monoklonaal antilichaam J591 ((124)I-J591 en (89)Zr-J591) kwantitatief te vergelijken. Met behulp van het model onderzochten wij de invloed van de dosis op de uit de tumor en plasma positron emissie tomografie (PET) afgeleide tijd-activiteits curven. Wij hebben ook getracht de optimale doelstellingsindex (verhouding van geïntegreerde-tumor- tot geïntegreerde-plasma-activiteitsconcentraties) voor radioimmunotherapie te voorspellen.

Methoden: De evenwichtssnelheden van antilichaam internalisatie en turnover in de tumoren werden afgeleid van PET-beelden tot 96 uur na injectie met behulp van compartimentale modellering met een niet-lineaire transfer rate. Bovendien hebben we groepen LNCaP tumor-dragende muizen, geïnjecteerd met (89)Zr-J591 antilichaam doses variërend van antigeen onderverzadiging tot verzadiging, serieel in beeld gebracht om de geschiktheid van het gebruik van een niet-lineaire benadering te onderzoeken en de tijd-geïntegreerde concentratie (in μM∙ uur) van de toegediende tracer in de tumor als functie van de toegediende dosis antilichaam af te leiden.

Resultaten: De vergelijking van (124)I-J591 en (89)Zr-J591 leverde vergelijkbare model-afgeleide waarden op van de totale antigeenconcentratie en de internalisatiesnelheid. De associatie-evenwichtsconstante (k a) was tweemaal zo hoog voor (124)I, maar er was een ~tienmaal grotere tumorale effluxsnelheid van (124)I uit de tumor dan die van (89)Zr. Plots van oppervlakte-gebonden en geïnternaliseerde radiotracers tonen gelijkaardig gedrag tot 24 uur p.i. voor zowel (124)I-J591 als (89)Zr-J591, waarbij het effect van differentiële klaringssnelheden duidelijk wordt na ongeveer 35 uur p.i. Schattingen van J591/PSMA complex omzet waren 3,9-90,5 × 10(12) (voor doses van 60 tot 240 μg) moleculen per uur per gram tumor (20% van de receptoren geïnternaliseerd per uur).

Conclusies: Met behulp van kwantitatieve compartimentenmodellen werd aangetoond dat de bindings- en internalisatiesnelheden aan het oppervlak vergelijkbaar zijn voor zowel (124)I-J591 als (89)Zr-J591, zoals verwacht. Het grote verschil in klaringssnelheid van de radioactiviteit uit de tumor is waarschijnlijk te wijten aan differentiële trapping van residurerend zirkonium versus niet-residualiserend jodium. Ons niet-lineaire model bleek superieur te zijn aan een conventioneel lineair model. Deze bevinding en de berekende persistentie van de activiteit in de tumor hebben belangrijke implicaties voor radioimmunotherapie en andere op antilichamen gebaseerde therapieën bij patiënten.