Abstract
A Dog with disseminated coccidioidomycosis involving the vertebral, cutaneous, and pulmonary systems was treated successfully with voriconazole after failing traditional therapy with fluconazole and terbinafine. Este relatório é o primeiro a descrever a gestão bem sucedida da coccidioidomicose refractária com voriconazol num cão.
1. Introdução
Coccidioides spp. é um fungo dimórfico endémico do solo no sudoeste dos Estados Unidos e em partes do México e da América Central e do Sul que pode infectar tanto humanos como animais . O organismo pode permanecer adormecido dentro do seu hospedeiro durante vários anos após ter viajado para uma área endémica, e tem havido relatos raros de coccidioidomicose em humanos na Europa. A coccidioidomicose pode ser difícil de diagnosticar se não for investigado um historial completo de viagens. Os sinais clínicos em cães incluem febre persistente ou flutuante, anorexia, perda de peso, manqueira, lesões cutâneas drenantes, hiperestésia, uveíte, e cegueira aguda . Os cães com coccidioidomicose disseminada têm um prognóstico grave apesar do tratamento padrão com fluconazol com ou sem terbinafina. Este relatório de caso é o primeiro a descrever a gestão bem sucedida da coccidioidomicose disseminada num cão com o novo composto de triazol voriconazol.
2. Descrição do caso
A 9 anos de idade, 18.1 kg, fêmea com cachalote, cão Blue Heeler-Cross foi apresentado à Universidade de Wisconsin Veterinary Care (UWVC) para uma lesão cutânea drenante no flanco direito, febre intermitente, dor na coluna vertebral, paresia de membro pélvico, e desgaste muscular, progressiva ao longo de 12 meses. Um ano antes da apresentação, o tracto cutâneo drenante foi biopsiado e cultivado pelo veterinário de cuidados primários. A histopatologia mostrou inflamação piogranulomatosa com vasculite grave, e as culturas bacterianas aeróbias e anaeróbias foram negativas. As radiografias torácicas mostraram parênquima pulmonar normal, sem evidência de granulomas fúngicos. A urina foi submetida a um ensaio imunoenzimático quantitativo de enzimas Blastomyces (EIA; Miravista Diagnostics) e foi negativa. Pentoxifilina tinha sido administrada durante 30 dias para tratar vasculite, com uma melhoria mínima no tracto de drenagem. A prednisona anti-inflamatória resultou numa melhoria substancial da febre e drenagem das lesões. Como a dosagem de prednisona era afilada a 0,25 mg/kg por via oral a cada 48 horas, a febre voltou e o tracto drenante piorou. A história das viagens incluía o Texas ocidental e o norte da Califórnia, mas o cão tinha residido em Iowa e Wisconsin durante os quatro anos anteriores.
No exame físico na UWVC, o cão estava calmo, alerta, responsivo, e hidratado, com membrana mucosa rosa, um tempo normal de enchimento capilar, e taxas cardíacas e respiratórias normais. A temperatura rectal foi elevada a 104,1°F. O cão estava paraplégico e com dores à palpação espinal toracolombar. No flanco direito estava presente uma lesão alopécica com derme espessado e um tracto drenante produzindo líquido serosanguinoso e mucopurulento. Uma massa subcutânea flutuante era palpável entre as costelas 12 e 13 na zona hypaxial esquerda. Não havia evidência de anomalias da retina, lesões mucocutâneas, ou dores longas nos ossos, e o cão era neurologicamente adequado. O resto do exame físico estava dentro dos limites normais.
Dados a história e apresentação clínica, um diagnóstico diferencial primário para a dor toracolombar, febre, tracto drenante, e massa subcutânea flutuante era um corpo estranho migratório com possível infecção bacteriana secundária. O exame citológico do fluido da massa flutuante hipaxial esquerda mostrou inflamação mista, com predominância de neutrófilos não degenerados e nenhum microorganismo visto. Uma cultura bacteriana aeróbica de fluido do tracto drenante fez crescer Staphylococcus pseudintermedius e Streptococcus dysgalactiae. Uma contagem completa de células (hemograma) revelou anemia normocítica normocítica ligeira (hematócrito: 0,35 L/L; intervalo de referência: 0,39 a 0,57 L/L), com uma ligeira leucocitose constituída por neutrofilia madura (neutrófilos: 12,2 × 109/L, intervalo de referência: 2,6 a 10,0 × 109/L). O painel bioquímico do soro era normal excepto para globulinas elevadas (49 g/L; intervalo de referência: 22 a 35 g/L), consistente com uma resposta inflamatória.
Uma tomografia computorizada do tórax e abdómen foi realizada sob anestesia geral e revelou nódulos pulmonares com gânglios linfáticos mediastinais esternal e cranianos ligeiramente aumentados. Havia uma ligeira permeabilidade à lise do aspecto cranioventral do corpo vertebral do T13, consistente com osteomielite. Múltiplas bolsas de fluido estavam presentes nos tecidos subcutâneos, com a maior dentro dos músculos hypaxial esquerdo ao nível de T13 e nos tecidos subcutâneos imediatamente laterais à entrada pélvica direita.
O cão foi tratado com amoxicilina/ácido clavulânico para tratar uma infecção bacteriana suspeita de ser secundária a um corpo estranho migratório que já não podia ser detectado. Os donos foram instruídos a tratar o cão durante um total de 2 meses e a monitorizar a manqueira, a temperatura corporal, e as vias de drenagem.
O cão continuou a ter episódios febris, tremores, e drenagem cutânea apesar do tratamento com amoxicilina/ácido clavulânico. O cão também desenvolveu coxeio dos membros posteriores direitos e um novo inchaço do tecido mole ao nível do tarso direito. O cão representou a UWVC para uma reavaliação 6 meses após a apresentação inicial. Os resultados dos exames físicos foram semelhantes à apresentação inicial com a adição de um inchaço do alcatrão direito. Uma TAC repetida do peito e abdómen mostrou nódulos pulmonares estáticos e o desenvolvimento de efusão pleural. Os corpos vertebrais de T13 e L1 tinham lise progressiva consistente com osteomielite progressiva. A bolsa de fluido anteriormente observada no músculo hypaxial esquerdo ao nível do T13 tinha aumentado de tamanho, mas as bolsas de fluido caudal direito tinham diminuído de tamanho.
suspeitou-se de um corpo estranho persistente não detectado, e o tórax caudal esquerdo e o abdómen foram explorados cirurgicamente. Foi feita uma incisão elíptica em torno do inchaço subcutâneo flutuante sobre o flanco craniano esquerdo perto da 13ª costela, e o tecido subcutâneo circundante foi dissecado para isolar o tecido anormal, que foi excisado e submetido à histopatologia. Abaixo do tecido inchado, foram identificadas múltiplas vias de drenagem e, posteriormente, foi documentada a comunicação com a cavidade torácica, mas nenhum corpo estranho pôde ser identificado. O peritoneu, a musculatura abdominal e o tecido subcutâneo foram fechados e um dreno Jackson-Pratt foi colocado no flanco craniano esquerdo. A pele foi fechada usando agrafos.
Histopatologia do tecido anormal mostrou marcada localmente uma extensa dermatite piogranulomatosa e linfoplasmática e celulite com drenos e conídios fúngicos intralesionais. As conídios fúngicas eram estruturas redondas de aproximadamente 30-40 micrómetros de diâmetro com 2 micrómetros de paredes celulares basofílicas pálidas espessas e material central amorfo anfófilo pálido heterogéneo, consistente com Coccidioides immitis esférulas imaturas (Figura 1). Estas descobertas foram consistentes com um diagnóstico de coccidioidomicose disseminada com envolvimento cutâneo, vertebral, e pulmonar. Para permitir a monitorização clínica futura, o soro foi submetido para detecção de anticorpos Coccidioides por imunodifusão em gel de ágar (Laboratórios IDEXX), e o título do anticorpo sérico era 1 : 32.
Tratamento com fluconazol (Harris, Fort Myers, Florida, EUA), 7,7 mg/kg PO, e q12 h foi iniciado juntamente com terbinafina (Camber, Piscataway, New Jersey, EUA), 27 mg/kg, PO, e q24 h. Anecdotally, a terbinafina foi proposta para ter efeitos sinérgicos quando adicionada ao fluconazol no tratamento de Coccidioides . Durante as 4 semanas seguintes, a dosagem anterior de prednisona foi cónica e descontinuada.
A resposta do paciente à terapia antifúngica foi avaliada no início e durante todo o tratamento utilizando uma pontuação modificada do Grupo de Estudo de Micose (MSG) que é utilizada em pacientes humanos (Tabela 1). A pontuação original do MSG tem em conta sinais clínicos, imagens radiográficas e título de anticorpos e gera uma pontuação composta . Uma pontuação MSG modificada que omite o componente radiográfico foi utilizada neste cão como já foi descrito anteriormente, uma vez que as lesões do cão foram melhor documentadas utilizando uma tomografia computorizada e as tomografias repetidas sob anestesia para monitorizar a resposta ao tratamento não foram consideradas no melhor interesse do cão. As radiografias torácicas foram consideradas como uma substituição imprecisa para uma tomografia computorizada neste caso, uma vez que os nódulos pulmonares vistos na tomografia computorizada estavam abaixo do limite de detecção nas radiografias de base realizadas pelo veterinário de cuidados primários.
| 0 meses | 3 meses | 6 meses | 12 meses | |
| (1) Coluna vertebral dor (2) Parapareta (3) Febre (4) Desgaste muscular (5) Inchaço flutuante do flanco direito |
(1) Dor na coluna vertebral (2) Inchaço flutuante do flanco direito |
(1) Dor na coluna vertebral (2) Flanco direito flutuante inchaço |
||
| n/a | n/a | n/a | n/a | |
| Serology titer | 1 : 32 | 1 : 64 | 1 : 32 | 1 : 32 |
| 7-improved | 7-stable | |||
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p>Durante o tratamento com fluconazol e terbinafina, o cão desenvolveu inapetência, que se resolveu quando a terbinafina foi descontinuada após 4 semanas de tratamento. Após 3 meses de tratamento com fluconazol, o nível de energia do cão tinha melhorado e a lesão cutânea já não estava a drenar, embora houvesse um inchaço subcutâneo flutuante no local do tracto anterior. O cão continuou a ter episódios febris com tremores, mas foram menos frequentes. O teste de anticorpos Coccidioides mostrou um aumento do título (1 : 64) apesar do tratamento com fluconazol. O painel de química de verificação de novo foi normal excepto para globulinas persistentemente elevadas (50 g/L; intervalo de referência: 22 a 35 g/L) e fosfatase alcalina sérica ligeiramente elevada (270 U/L; intervalo de referência: 20 a 157 U/L). Como resultado da febre persistente, do aumento do título de anticorpos, e de uma pontuação de MSG que foi classificada como não responsiva, foi oferecida ao proprietário uma terapia de resgate com infusões de anfotericina B lipossomal e voriconazol. O proprietário recusou a hospitalização por anfotericina B, mas optou por iniciar o voriconazol (Glenmark, Mahwah, New Jersey, EUA), a 2,7 mg/kg, PO, q12 h, com o estômago vazio. Uma semana após o início do voriconazol, foi medida uma concentração de soro através de 1,7 mcg/mL, que está dentro do intervalo terapêutico visado nos humanos com micoses sistémicas (intervalo de referência: 1,0-6.0 mcg/mL; os Laboratórios Clínicos e de Saúde da Universidade de Wisconsin em Madison, Wisconsin) .
Após 3 meses de tratamento com voriconazol, o cão estava consistentemente afebril, sem drenos, com paraparesia resolvida, e com um nível normal de energia e apetite. Os restantes sinais clínicos eram dor à palpação espinal toracolombar e um inchaço flutuante no flanco direito do crânio até à localização do tracto drenante. O título de anticorpos Coccidioides repetido aos 6 meses após o diagnóstico e 3 meses após o início do voriconazol estava a 1 : 32. As radiografias do tórax mostraram parênquima pulmonar normal sem nódulos e ausência de derrame pleural. A verificação de concentração sérica de voriconazol foi submetida ao Laboratório de Testes de Fungos no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio, Texas, e foi considerada terapêutica a 2,01 mcg/mL (intervalo de referência: 1,0 a 6,0 mcg/mL). Um painel bioquímico sérico mostrou nova hipoalbuminemia (16 g/L; intervalo de referência: 27 a 39 g/L) e hiperglobulinemia continuada mas estável (46 g/L; intervalo de referência: 24 a 40 g/L). A fosfatase alcalina tinha melhorado (191 U/L; intervalo de referência: 5 a 160 U/L) a partir do painel bioquímico anterior. Devido à gravidade da hipoalbuminemia, foram efectuados testes adicionais; os ácidos biliares séricos estavam dentro dos limites normais, (1,6 μmol/L pré-prandial; intervalo de referência: 0 a 6,9 μmol/L; 6,2 μmol/L pós-prandial; intervalo de referência: 0 a 14,9 μmol/L), a urina foi negativa para a proteinúria, e um cortisol de base foi apenas modestamente reduzido a 38,6 nmol/L (intervalo de referência: 55,1 a 165,54 nmol/L). Um teste de estimulação ACTH não foi realizado porque o valor preditivo negativo para hipoadrenocorticismo permanece elevado no ponto de corte de um cortisol de base ≥40 nmol/L, e sabe-se que os azóis suprimem as concentrações endógenas de cortisol . O cão não foi clinicamente tratado para hipoalbuminemia e o exame rápido do tórax e abdómen foi negativo para fluido livre. No geral, a pontuação MSG modificada do doente foi melhorada com base na melhoria dos sinais clínicos e na diminuição do título de anticorpos Coccidioides.
Após 6 meses de tratamento com voriconazol, o inchaço flutuante do flanco direito foi aumentado e ficou turgescente à palpação. A concentração sérica de voriconazol estava abaixo do intervalo terapêutico (0,60 mcg/mL; intervalo de referência: 1,0 a 6,0 mcg/mL). A dosagem de voriconazol foi aumentada de 2,7 mg/kg para 4,1 mg/kg duas vezes por dia. Verificar novamente as concentrações de voriconazol no soro após uma semana desta dose mais elevada foi dentro do intervalo terapêutico (1,25 mcg/mL; intervalo de referência: 1,0 a 6,0 mcg/mL). O título de anticorpos Coccidioides de repetição foi estável a 1 : 32. O painel bioquímico do soro mostrou estático a albumina ligeiramente melhorada (19 g/L; intervalo de referência: 27 a 39 g/L) e hiperglobulinemia estável (46 g/L; intervalo de referência: 24 a 40 g/L). A ALP foi ligeiramente aumentada para o dobro do limite superior do intervalo normal (336 U/L; intervalo de referência: 5 a 160 U/L), o que sugeria colestase secundária à azoleterapia. A bilirrubina e a ALT permaneceram dentro dos limites normais. A pontuação MSG modificada do doente após o aumento da dose de voriconazol era estável com base na resolução contínua da febre, drenagem cutânea resolvida, massa muscular melhorada, e título de anticorpos Coccidioides estável. No momento da redacção, 13 meses após o diagnóstico de coccidioidomicose disseminada e 7 meses de terapia com voriconazol, o cão continua a sentir-se bem e permanece livre de febre ou de drenagens, com energia normal e força de membros pélvicos, com excepção de dor toracolombar residual e inchaço subcutâneo no flanco direito.
3. Discussão
Coccidioidomicose disseminada foi um diagnóstico inesperado neste cão devido à falta de viagens recentes a áreas endémicas nos últimos quatro anos. Coccidioides é endémica em algumas áreas do sudoeste dos Estados Unidos, México, e América do Sul, e foi mais recentemente encontrada no centro sul de Washington. O Center for Disease Control and Prevention (CDC) em Wisconsin foi contactado para denunciar a doença e avaliar a possibilidade de exposição recente a Coccidioides no Centro-Oeste. O CDC confirmou que a Coccidioides não é endémica no Wisconsin e que é muito provável que o cão tenha inalado artroconidia infecciosa enquanto vivia no oeste do Texas. Nos humanos, Coccidioides pode permanecer adormecido durante vários anos e pode tornar-se uma infecção activa à medida que o paciente envelhece ou torna-se imunocomprometido. Este relato de caso realça ainda mais a importância de um historial detalhado de viagens para além dos últimos quatro anos e a consideração de doenças infecciosas não endémicas da residência actual.
O tratamento de escolha para Coccidioides em humanos depende da severidade, cronicidade, e envolvimento anatómico. Uma síndrome respiratória leve pode resolver-se por si só, enquanto que uma doença pulmonar crónica ou disseminada justifica uma terapia antifúngica. Nos seres humanos, o fluconazol é o agente de escolha e a anfotericina B é frequentemente utilizada para infecções coccidiodais rapidamente progressivas . Os novos medicamentos antifúngicos disponíveis que podem ser benéficos em casos refractários incluem voriconazol, caspofungina, e posaconazol .
Em cães, a gestão da coccidioidomicose envolve o tratamento a longo prazo com antifúngicos, tipicamente com azoles como o cetoconazol, o itraconazol, ou fluconazol . O fluconazol é o azole mais prescrito para tratar a coccidioidomicose porque é bem absorvido no tracto gastrointestinal mesmo em animais anoréxicos, pode ser menos hepatotóxico do que outros azoles, e é fornecido numa formulação genérica acessível. A terbinafina tem sido anedotalmente recomendada para uma possível actividade sinérgica quando combinada com fluconazol, mas esta não foi avaliada clinicamente em cães . A anfotericina B é recomendada em casos de infecções pulmonares graves e difusas para alcançar um início de acção mais rápido quando comparada com os azoles, ou se os azoles não forem tolerados no paciente individual . Houve alguns relatos de casos e um estudo de caso documentando o sucesso do tratamento da coccidioidomicose disseminada em pacientes humanos . Tanto quanto é do conhecimento dos autores, este é o primeiro relatório de gestão bem sucedida da coccidioidomicose com voriconazol disseminada com refratariedade num cão.
Voriconazol é um agente antifúngico relativamente novo que é um derivado do fluconazol, tendo uma moleza de triazol substituída por um anel de fluoropyrimidina e um grupo metilo adicionado à espinha dorsal do propanol . O seu principal mecanismo de acção é a inibição do citocromo fúngico P450 dependente de 14α-sterol demetilase, que é uma enzima essencial na biossíntese do ergosterol . Um estudo sobre a disposição do voriconazol em cães saudáveis mostrou boa biodisponibilidade oral (>75%) mas que a dosagem oral crónica pode levar a concentrações sistémicas mais baixas no cão , provavelmente devido à auto-indução do metabolismo do citocromo P450. Os níveis máximos ocorrem aproximadamente 3 horas após a dosagem oral, e o volume de distribuição é de aproximadamente 1,3 L/kg .
Voriconazol é actualmente rotulado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) para aspergilose invasiva e terapia de salvamento para infecções por Scedosporium e Fusarium em humanos. O Voriconazol tem sido anteriormente proibitivo em cães, e há poucos relatos da sua utilização bem sucedida em caninos para tratar Byssochlamys sp., Cladophialophora sp. intracraniano, e aspergilose do SNC, e topicamente para a Malassezia pachydermatis ocular, Scedosporium sp., Aspergillus sp., e Candida sp. . Neste cão com coccidioidomicose disseminada, o voriconazol foi usado com uma dose de 2,7 mg/kg por via oral duas vezes por dia e teve sucesso na melhoria dos sinais clínicos, na estabilização do título de anticorpos e na manutenção das concentrações séricas terapêuticas durante os primeiros seis meses de terapia. Após 6 meses, a dose foi aumentada para 4,1 mg/kg duas vezes por dia para manter uma concentração terapêutica. A dose inicial foi mais baixa do que anteriormente recomendada com base na experiência clínica anedótica com efeitos adversos neurológicos (mentação obtunda e letargia) noutros doentes tratados com voriconazol numa dose inicial de 4 mg/kg por boca duas vezes por dia .
O cão neste relatório tolerou bem o voriconazol com um apetite normal, sem vómitos ou diarreia, aumento do peso corporal, e sem efeitos adversos neurológicos. Os efeitos adversos comuns nos seres humanos incluem perturbações visuais e reacções dermatológicas, tais como fotossensibilidade. A incidência de valores hepáticos elevados (ALT, AST, e ALP) foi encontrada em 14,6% num estudo retrospectivo em 46 humanos que receberam voriconazol intravenoso ou oral para tratar infecções fúngicas invasivas . Embora a incidência de enzimas hepáticas elevadas fosse relativamente elevada, o voriconazol foi descontinuado em apenas 3 dos 46 pacientes devido à hepatotoxicidade . O cão neste relatório de caso mostrou um ligeiro aumento subclínico na actividade de ALP após seis meses de terapia com voriconazol. A razão para o desenvolvimento de hipoalbuminemia durante o tratamento com voriconazol neste cão não é clara. Não se sabe que o voriconazol tenha causado hipoalbuminemia em humanos, e estudos de toxicidade pré-clínica em cães e roedores administrados por via oral durante até dois anos e intravenosa durante até seis meses não demonstraram hipoalbuminemia. A gravidade da hipoalbuminemia neste cão foi mais dramática do que se poderia esperar de uma doença inflamatória crónica, mas as globulinas concomitantemente elevadas poderiam apoiar este mecanismo. A monitorização tanto das enzimas hepáticas como da albumina sérica parece ser justificada em cães tratados com voriconazol no futuro.
Em resumo, este relatório de caso demonstra a utilização bem sucedida do voriconazol num cão com coccidioidomicose disseminada refractária para melhorar os sinais clínicos e melhorar a pontuação MSG modificada. Devido à gravidade da doença inicialmente disseminada do doente, não é claro quanto tempo o cão necessitará de tratamento antifúngico. Nas pessoas, a coccidioidomicose disseminada envolvendo osso é tratada com um azole durante um período mínimo de 3 anos a toda a vida. A serologia é um instrumento útil para monitorizar a terapia e deve declinar com um tratamento eficaz . Um título de anticorpos baixo (≤1 : 4) ou indetectável sugere o controlo do crescimento fúngico, mas até 30% dos doentes humanos terão uma recaída após a interrupção da terapia . Dado que o voriconazol pode auto-induzir o seu próprio metabolismo em cães, recomenda-se a monitorização dos níveis subterapêuticos ou tóxicos através de concentrações séricas, a partir de uma semana após o início e, posteriormente, de três em três meses. O voriconazol mostra alguma promessa como terapia de recuperação da coccidioidomicose em cães, mas é necessária mais experiência clínica e estudo.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse em relação à publicação deste artigo.
Acredcimentos
Os autores agradecem Erin Burton e Liz Layne pela sua ajuda no diagnóstico deste relatório de caso. Agradecimentos especiais são devidos a Lauren Trepanier pela sua orientação e revisão deste artigo antes da sua submissão.