Background: Aplicamos un modelo inmunocinético no lineal para comparar cuantitativamente la captación absoluta del anticuerpo y el recambio en xenoinjertos subcutáneos de cáncer de próstata humano (PCa) LNCaP de dos formas radiomarcadas del anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) J591 ((124)I-J591 y (89)Zr-J591). Utilizando el modelo, examinamos el impacto de la dosis en las curvas de tiempo-actividad derivadas de la tomografía por emisión de positrones (PET) del tumor y del plasma. También se buscó predecir el índice de focalización óptimo (relación de las concentraciones de actividad integrada-tumoral-integrada-plasmática) para la radioinmunoterapia.

Métodos: Las tasas de equilibrio de la internalización y el recambio del anticuerpo en los tumores se derivaron de las imágenes de PET hasta 96 h después de la inyección, utilizando un modelo compartimental con una tasa de transferencia no lineal. Además, obtuvimos imágenes en serie de grupos de ratones portadores de tumores LNCaP inyectados con dosis de anticuerpo (89)Zr-J591 que iban desde la subsaturación del antígeno hasta la saturación para examinar la idoneidad de utilizar un enfoque no lineal y derivamos la concentración integrada en el tiempo (en μM∙horas) del trazador administrado en el tumor en función de la dosis administrada de anticuerpo.

Resultados: La comparación de (124)I-J591 y (89)Zr-J591 arrojó valores similares derivados del modelo de la concentración total del antígeno y la tasa de internalización. La constante de equilibrio de asociación (k a) fue dos veces mayor para (124)I, pero hubo una tasa de eflujo tumoral de (124)I del tumor ~diez veces mayor en comparación con la de (89)Zr. Los gráficos de los radiotrazadores unidos a la superficie e internalizados indican un comportamiento similar hasta las 24 horas p.i. tanto para (124)I-J591 como para (89)Zr-J591, y el efecto de las tasas de eliminación diferencial se hace evidente después de unas 35 horas p.i. Las estimaciones del recambio del complejo J591/PSMA fueron de 3,9-90,5 × 10(12) (para dosis de 60 a 240 μg) moléculas por hora por gramo de tumor (20 % de los receptores internalizados por hora).

Conclusiones: Utilizando métodos de modelos compartimentales cuantitativos, se demostró que las tasas de unión a la superficie y de internalización son similares para las formas (124)I-J591 y (89)Zr-J591, como se esperaba. La gran diferencia en las tasas de eliminación de la radiactividad del tumor se debe probablemente al atrapamiento diferencial del zirconio residualizante frente al yodo no residualizante. Nuestro modelo no lineal resultó ser superior a un modelo lineal convencional. Este hallazgo y el tiempo calculado de persistencia de la actividad en el tumor tienen importantes implicaciones para la radioinmunoterapia y otras terapias basadas en anticuerpos en pacientes.