Abstract
Kontaktowe zapalenie skóry powstaje w wyniku zewnętrznej ekspozycji skóry na alergen, ale czasami alergen podany ogólnoustrojowo może dotrzeć do skóry i pozostać tam skoncentrowany przy udziale układu krążenia, prowadząc do powstania układowego kontaktowego zapalenia skóry (SCD). Metale takie jak nikiel, kobalt, chrom i cynk są wszechobecne w naszym środowisku. Alergia na metale może skutkować alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry, a także SCD. Reakcje ogólnoustrojowe, takie jak zapalenie skóry rąk lub uogólnione reakcje wypryskowe, mogą wystąpić w wyniku spożycia niklu lub kobaltu z dietą. Wypełnienia dentystyczne zawierające cynk mogą wywoływać liszaj płaski jamy ustnej, krostulozę dłoniowo-podeszwową i wysypkę plamistą. Diagnozę wrażliwości na metale ustala się na podstawie naskórkowych testów płatkowych i doustnych prób prowokacyjnych z metalami takimi jak nikiel, kobalt, chrom i cynk. Testy in vitro, takie jak test stymulacji limfocytów (LST), mają pewne zalety w porównaniu z testami płatkowymi w diagnostyce alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Dodatkowo, oznaczanie produkcji kilku cytokin przez pierwotne hodowle komórek jednojądrzastych krwi obwodowej jest potencjalnie obiecującą metodą in vitro do dyskryminacji alergii na metale, w tym SCD, w porównaniu z LST.
1. Wprowadzenie
Kontaktowe zapalenie skóry powstaje zwykle w wyniku zewnętrznej ekspozycji skóry na alergen, jednakże czasami alergen podany ogólnoustrojowo może dotrzeć do skóry poprzez układ krwionośny i w ten sposób wywołać ogólnoustrojowe kontaktowe zapalenie skóry. Układowe kontaktowe zapalenie skóry (systemic contact dermatitis – SCD) jest zapalną chorobą skóry, o której wiadomo, że występuje w przypadku ekspozycji na leki, pokarmy i metale dentystyczne. Opisano wiele rodzajów wykwitów skórnych, w tym zaostrzenia w miejscach wcześniejszych testów płatkowych, symetryczne wykwity międzygrudkowe i zgięciowe, erytrodermię złuszczającą i rozległe zapalenie skóry.
Metale takie jak nikiel, kobalt, chrom i cynk są wszechobecne w naszym środowisku. W XX wieku industrializacja i nowoczesny styl życia spowodowały zwiększoną ekspozycję skóry na te metale, a tym samym wzrost częstości występowania alergii na metale. Alergie na metale mogą powodować alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Metale, które są elektrofilne mają zdolność do jonizacji i reakcji z białkami, tworząc kompleksy, które mogą być rozpoznawane przez komórki dendrytyczne, co pozwala na wystąpienie uczulenia. W literaturze opisywane są przypadki kontaktowego zapalenia skóry wywołanego przez skórną ekspozycję na produkty kosmetyczne i biżuterię zawierające nikiel. Cienkość warstwy rogowej naskórka i okresowe narażenie na działanie potu na powiekach wiąże się ze zwiększoną absorpcją niklu przez skórę z kosmetyków, co pozwala na wywołanie reakcji przy niższych stężeniach niklu. Kobalt jest silnym czynnikiem uczulającym skórę. Przez lata narażenie zawodowe na kobalt obserwowano głównie u pracowników przemysłu metalowego, murarzy i pracowników przemysłu garncarskiego. Kontaktowe zapalenie skóry, które wynika z bezpośredniego kontaktu z alergenem jest najczęstszą i najłatwiejszą do zidentyfikowania formą alergii na metale. Jednakże, rozpoznanie w odpowiednim czasie rodzaju układowego zapalenia skóry znanego jako SCD i jego różnych postaci jest krytyczne, ponieważ może prowadzić do bardziej przewlekłych i ciężkich objawów.
2. Metale i SCD
2.1. Nikiel i SCD
Nikel jest pierwiastkiem chemicznym występującym powszechnie w środowisku i jest używany z dużą częstotliwością na całym świecie. Metal ten jest produkowany w postaci stali i różnych stopów zawierających kobalt, pallad, żelazo, tytan, złoto i magnez. Osoby uczulone na ogół doświadczają przewidywalnej, zlokalizowanej reakcji po skórnej ekspozycji na nikiel, w tym rumienia, tworzenia się pęcherzyków, łuszczenia i świądu. Według ostatnich badań, kobiety mają około 4-krotnie wyższe ryzyko względne rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry na nikiel w porównaniu z mężczyznami .
Reakcje układowe, takie jak uogólnione reakcje egzematyczne lub wyprysk dyshidrotyczny rąk, mogą wystąpić w wyniku spożycia niklu z dietą. W 1984 roku Andersen i wsp. stworzyli termin „syndrom pawiana”, aby opisać uogólnione zapalenie skóry pośladków, okolic anogenitalnych, zgięć i powiek, które jest często obserwowane u pacjentów z SCD na nikiel. Nikiel jest obecny w większości produktów żywnościowych, a żywność jest uważana za główne źródło narażenia na nikiel dla ogółu populacji. Niektóre produkty spożywcze są rutynowo uznawane za produkty o wysokiej zawartości niklu. Nikiel obecny w diecie osoby wrażliwej na nikiel może wywołać SCD. Na przykład, SCD może być wywołana u osób wrażliwych na nikiel poprzez spożywanie pokarmów o wysokiej zawartości niklu, takich jak kakao. U takich pacjentów przestrzeganie diety niskoniklowej i unikanie miejscowej ekspozycji na metalowe przedmioty powoduje ustąpienie objawów skórnych. Silvestri i Barmettler opisali przypadek pacjenta wrażliwego na nikiel, u którego przez 1,5 roku występował oporny na leczenie świąd skóry. Pacjent ujawnił nawyk codziennego spożywania masła orzechowego. Jego objawy ustąpiły po ograniczeniu niklu w diecie. W badaniu ogólnoustrojowej alergii na nikiel stwierdzono zależność dawka-odpowiedź między spożyciem niklu a występowaniem zaostrzeń zapalenia skóry. Warto zauważyć, że u większości pacjentów uczulonych na nikiel, pojedyncza dawka 4 mg niklu spowoduje rozległe zapalenie skóry. Zaleca się, aby osoby z zaostrzeniami niklowego zapalenia skóry związanymi z pokarmem stosowały dietę o niskiej zawartości niklu .
Nikel jest uważany za najczęstszy alergen kontaktowy u pacjentów z AZS . Niedawno opublikowane badanie populacji niemieckiej wykazało pozytywny związek pomiędzy mutacjami filagryny, które okazały się być silnie związane z AZS, a uczuleniem kontaktowym na nikiel. W innym badaniu wykazano również pozytywny związek między uczuleniem na nikiel a AZS, w subanalizie kobiet niecierpiących na cukrzycę .
Należy mieć świadomość reakcji ogólnoustrojowych występujących w SCD, które mogą być przewlekłe i mogą powodować poważne objawy, które często mogą być mylone z AZS . Początkowo Shanon donosił, że u pacjentów z SCD sporadycznie występuje manifestacja skórna podobna do AZS, zwana „pseudoatopowym zapaleniem skóry”. Hsu i wsp. ostatnio zgłosili cztery przypadki dzieci z różnymi prezentacjami SCD do niklu . U każdego z tych pacjentów obecność klinicznie istotnej ekspozycji na nikiel została potwierdzona badaniem z użyciem dimetyloglioksymu. Jeden z tych pacjentów, 16-letni, miał dziewięcioletnią historię świądowego zapalenia skóry, które rozpoczęło się na jej obszarze podbrzusza i ramionach. W ciągu ostatniego roku, zapalenie skóry rozprzestrzeniło się na resztę jej ciała, w tym na twarz, i dlatego uważano, że pacjentka ma AZS .
2.2. Kobalt i SCD
Ale wrażliwość na nikiel jest bardziej powszechna niż wrażliwość na kobalt, oba te czynniki są często powiązane. Rystedt i Fischer donieśli, że jedna czwarta pacjentów wrażliwych na nikiel rozwinęła alergię na kobalt, a pacjenci z jednoczesną alergią na nikiel i kobalt mają cięższy wyprysk dyshidrotyczny. Zaproponowano, że dieta o niskiej zawartości kobaltu zmniejsza nasilenie wyprysku dyshidrotycznego u pacjentów uczulonych na kobalt. Dlatego też spożycie zwiększonej ilości kobaltu w pożywieniu powinno być dodane do listy czynników wyzwalających SCD.
Ponadto, kobalt jest zawarty w różnych materiałach. Twardy metal jest wytwarzany za pomocą procesu metalurgii proszków, w którym około 90% węglika wolframu, niewielkie ilości innych węglików metali i glikolu polietylenowego są mieszane z około 10% metalicznego kobaltu, który jest używany jako środek wiążący. Produkcja twardego metalu obejmuje prasowanie, formowanie, spiekanie, szlifowanie i trawienie lub znakowanie kolorem. Narażenie na kobalt poprzez wdychanie może prowadzić do astmy związanej z kobaltem. U pracowników przemysłu metali twardych może wystąpić kaszel, świszczący oddech i duszność, które często poprawiają się w weekendy i święta. Zgłaszano również występowanie zlokalizowanego kontaktowego zapalenia skóry w wyniku ekspozycji zawodowej na kobalt w przemyśle metali twardych .
Jednakże kontakt z proszkiem metalu twardego w miejscu pracy jest rzadką przyczyną SCD. W szczególności, było tylko jedno doniesienie o SCD wywołanym przez kobalt w miejscu pracy. Przypadek ten dotyczył 19-letniego mężczyzny, który przez 1 miesiąc pracował jako szlifierz w fabryce metali twardych. Metale twarde używane w fabryce zawierały kobalt. W 2 tygodnie po rozpoczęciu pracy u pacjenta wystąpił rumień na rękach, który następnie przekształcił się w uogólniony wyprysk ze świądem. Testy płatkowe wykazały dodatni odczyn na 1% chlorek kobaltu. Po zmianie miejsca pracy rumień skórny ustąpił. W tym przypadku nawracające zmiany wypryskowe na dłoniach były związane z zaostrzeniem ogólnoustrojowego zapalenia skóry i wysoce sugerowały SCD wywołane inhalacją kobaltu. Dermatolodzy powinni zatem przypominać takim pacjentom, aby zwracali szczególną uwagę na unikanie wszelkiego rodzaju ekspozycji na kobalt w życiu codziennym i zawodowym.
2.3. Chrom a SCD
Pierwiastek chrom został odkryty przez Vaquelina w 1798 roku. Jest on wszechobecny w środowisku i jest szeroko stosowany w galwanotechnice, garbarstwie, pigmentacji, produkcji barwników, metalurgii i przemyśle chemicznym, a także znajduje się w cemencie jako produkt uboczny procesu produkcji cementu. W przypadku narażenia na skórę, sole chromu mogą wywoływać podrażnienie skóry, które może przejść w SCD w przypadkach nadwrażliwości na chrom . SCD wywołane chromianami zaostrza się przede wszystkim w wyniku kontaktu skóry ze związkami chromu sześciowartościowego i trójwartościowego; jednak odnotowano, że spożycie alergenu w postaci dichromianu również powoduje zaostrzenia. Zgłoszono, że doustne spożycie chromu trójwartościowego, tj. pikolinianu chromu, w celu uzupełnienia diety, może powodować SCD. Ostatnio zgłoszono SCD wynikającą z połknięcia chlorku chromu w tabletce multiwitaminowej/multimineralnej .
Alergia na metale była również związana z awariami urządzeń po założeniu stentów wewnątrzwieńcowych, protez biodrowych i kolanowych oraz innych implantów. Gao i wsp. opisali przypadek SCD spowodowany najprawdopodobniej ekspozycją na chrom po całkowitej artroplastyce stawu kolanowego, chociaż powikłanie to jest bardzo rzadkie. Większość całkowitych protez stawów jest obecnie wykonywana ze stopów kobaltowo-chromowych z zawartością niklu poniżej 1%. Występowanie SCD jest szczególnie rzadkie po całkowitej artroplastyce stawu kolanowego, ponieważ pomiędzy komponentami udowym i piszczelowym znajduje się wkładka polietylenowa i nie ma kontaktu metal-metal.
2.4. Cynk a SCD
Cynk jest niezbędnym pierwiastkiem śladowym zaangażowanym w wiele funkcji fizjologicznych, w tym w role katalityczne i strukturalne w metaloenzymach, jak również w role regulacyjne w różnych procesach komórkowych, takich jak sygnalizacja synaptyczna i ekspresja genów. Cynk jest powszechnie stosowany do odbudowy zębów. Zgłoszone wcześniej erupcje metali dentystycznych spowodowane przez cynk obejmowały liszaj płaski jamy ustnej, krostulozę dłoniowo-skroniową i wysypkę plamistą. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów SCD. Jednym z przypadków była 49-letnia Japonka, u której wystąpił obrzęk twarzy, obrzęk powiek i wysypka obrzękowo-rumieniowa z grudkami na całym ciele. Na podstawie wyników metalowego testu płatkowego, testu stymulującego limfocyty (LST) i testu prowokacji cynkiem postawiono rozpoznanie SCD z alergią na cynk (ryc. 1). W tym przypadku cztery zęby były leczone za pomocą metalowych wypełnień, które prawdopodobnie zawierały cynk. Wszystkie wypełnienia dentystyczne pacjentki zostały całkowicie usunięte, a jej dieta została zmieniona na dietę z ograniczeniem cynku. Dwa tygodnie później większość zmian skórnych, które utrzymywały się przez cztery miesiące, szybko ustąpiła.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) A 49-.letnia Japonka z rozsianym rumieniem obrzękowym z grudkami na całym ciele. (b) Doustna próba prowokacyjna z siarczanem cynku spowodowała zaostrzenie istniejących wcześniej wykwitów na dłoniach, w tym swędzącego rumienia obrzękowego.
Saito i wsp. opisali inny ciężki przypadek SCD, który rozwinął się z powodu cynku zawartego w wypełnieniach dentystycznych, w którym uogólnione reakcje typu flare-up wystąpiły po wykonaniu testu płatkowego z cynkiem. W tym przypadku można podejrzewać, że ilość cynku, która może być wchłaniana przez skórę lub błonę śluzową jamy ustnej w porównaniu z ilością cynku przyjmowanego z dietą jest niewielka.
3. Diagnostyka wrażliwości na metale
Testy skórne były wykorzystywane do diagnozowania wrażliwości na metale. Jest to podstawowe narzędzie do diagnozowania alergenów, które powodują alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Główną zaletą testów płatkowych jest to, że mogą być wykonane bez nadzoru szpitalnego, ponieważ rzadko wywołują reakcje niepożądane. Dlatego też ocena za pomocą testu płatkowego jest złotym standardem w wykrywaniu nadwrażliwości na metale. Dokładność tej metody jest jednak silnie uzależniona od doświadczenia obserwatora, a odróżnienie wątpliwie dodatnich od dodatnich reakcji na testy płatkowe dla różnych odczynników pozostaje trudne. Czasami obserwuje się reakcje fałszywie dodatnie i ujemne w warunkach istniejącego zapalenia skóry. Niektóre substancje stosowane w testach płatkowych, takie jak kobalt, nikiel, miedź i chrom, czasami powodują reakcje fałszywie dodatnie i tworzenie się krost.
Ortalne testy metaliczne z niklem, kobaltem, chromem i cynkiem są czasami wykonywane i są diagnostyczne w przypadku alergii na metale, zwłaszcza SCD. Jednakże, reakcje zaostrzenia pojawiają się czasami w miejscach wcześniejszego wyprysku, w tym wyprysku rąk, oraz w miejscach testów płatkowych po prowokacji doustnej .
Testy in vitro, takie jak LST, mają pewne zalety w porównaniu z testami płatkowymi w diagnostyce alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Po pierwsze, LST nie powoduje zaostrzenia objawów u pacjentów, jest obiektywny i może być stosowany w sytuacjach klinicznych, w których testy płatkowe nie są zalecane. Jednakże, LST nie został jeszcze wystarczająco zoptymalizowany lub zwalidowany, aby mógł być stosowany jako jedyna rutynowa metoda diagnostyczna w celu potwierdzenia podejrzenia alergii kontaktowej. W odniesieniu do diagnostyki alergii na nikiel, zadanie to jest dość trudne ze względu na częste nakładanie się wyników testów u osób uczulonych na nikiel i nieuczulonych, co może być częściowo spowodowane nieswoistym, mitogennym efektem wywieranym przez nikiel .
Przydatna jest ocena profili cytokinowych indukowanych przez metale przy użyciu stymulacji in vitro pierwotnych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMCs) samymi solami metali. Stymulacja niklem, kobaltem i chromem prowadzi do specyficznego wzorca wydzielania cytokin w hodowlach PBMC uzyskanych od pacjentów z alergią na metale, który obejmuje zarówno cytokiny typu Th1-, jak i Th2. Na podstawie analizy krwi 14 pacjentów z SCD na nikiel, IFN-γ i IL-5 wydają się odgrywać ważną rolę w patogenezie SCD. Badania zależności między cynkiem a cytokinami wykazały, że cynk zwiększał wydzielanie monokin skuteczniej niż inne pokrewne kationy dwuwartościowe, w tym kobalt, nikiel i rtęć. Ponadto, stymulacja cynkiem PBMC uzyskanych od pacjentów z SCD wykazała większe wydzielanie czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF) i TNF-α w porównaniu z wydzielaniem stwierdzonym u osób zdrowych. MIF zwiększa produkcję TNF-α i uważa się, że odgrywa ważną rolę w reakcjach nadwrażliwości kontaktowej. MIF jest wydzielany zarówno z komórek typu Th1- jak i Th2. Sugeruje to, że obecność cynku we krwi obwodowej pacjentów z alergią na cynk indukuje PBMC do produkcji zwiększonych poziomów MIF, co może prowadzić do SCD.
W podsumowaniu, oznaczanie produkcji cytokin typu Th1- i Th2 w hodowlach PBMC jest potencjalnie obiecującą metodą in vitro w diagnostyce alergii na metale, w tym SCD. Dlatego też analiza hodowli PBMC może być pomocna w potwierdzeniu rozpoznania SCD spowodowanego alergią na metale u pacjentów z dodatnimi testami płatkowymi.
Podziękowania
Badania te były wspierane przez Grant-in-Aid for research (nr 20591337) z Ministerstwa Edukacji, Nauki i Kultury Japonii.
Wyniki badań zostały opublikowane w artykule pt.