W 1972 roku Sir James Black otrzymał Nagrodę Nobla za teorię „antagonizmu synoptycznego” i wynalezienie pierwszych na świecie blokerów receptorów beta i H2, odpowiednio propranololu i cymetydyny (1). W swoim nowatorskim wówczas podejściu do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego Black skupił się na opracowaniu leku, który zmniejszałby zapotrzebowanie na serce poprzez redukcję zużycia tlenu. W 1964 roku pojawił się Inderal, który zrewolucjonizował leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej, zawału serca i tachyarytmii. W tym okresie wielkiego postępu kardiologii beta-blokery były jednak uważane za przeciwwskazane u pacjentów z upośledzoną funkcją lewej komory i zyskały złą sławę wśród pulmonologów, ponieważ powodowały ostry skurcz oskrzeli u osób z astmą. Dziesięć lat temu Packer i współpracownicy wykazali, że małe dawki beta-adrenolityku karwedilolu poprawiły śmiertelność u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i wywołały epifanię w środowisku medycznym, uświadamiając sobie, że przewlekła stymulacja receptorów beta może częściowo napędzać progresję zastoinowej niewydolności serca (a nie pomagać jej) i że terapia beta-adrenolityczna małymi dawkami może spowolnić tę progresję (2). W podobnym duchu, dekadę później, podobne objawienie może pojawić się w odniesieniu do roli receptora beta w alergicznym zapaleniu dróg oddechowych i potencjalnej roli beta-blokady w leczeniu astmy.

W tym numerze czasopisma (str. 256-262) Nguyen i współpracownicy badali, czy ogólnoustrojowa beta-blokada za pomocą dwóch różnych beta-blokerów może modulować odpowiedź zapalną w mysim modelu astmy z owalbuminą (3). W poprzednich badaniach autorzy ci wykazali, że w przeciwieństwie do ostrego wpływu beta-blokerów na nadreaktywność dróg oddechowych, przewlekłe podawanie tych środków znacząco poprawiało reaktywność na metacholinę w przewlekłym modelu astmy (4). W badaniach przedstawionych w niniejszym artykule autorzy rozszerzyli te wyniki, wykazując, że oprócz wpływu na nadreaktywność dróg oddechowych, przewlekła beta-blokada zmniejsza zapalenie eozynofilowe, wydzielanie cytokin i zawartość mucyny u myszy przewlekle leczonych owalbuminą. W badaniach tych stosowano dwa beta-blokery, jeden nieselektywny (nadolol) podawany doustnie i jeden selektywny dla receptora β2 (ICI 118,551) podawany przez pompę podskórną. Oba środki wykazywały podobny wpływ na komórki zapalne i produkcję mucyny, co sugeruje, że efekty te są mediowane głównie poprzez antagonizm receptora β2. Co ważne, aby ustalić, czy mechanizm tego efektu przeciwzapalnego występuje podczas odczulania czy prowokacji, w badaniach tych zastosowano trzy różne protokoły odczulania/podważania i wykazano, że modulujący efekt beta-blokady występował w fazie prowokacji antygenowej alergicznej odpowiedzi zapalnej, a nie w fazie odczulania. Wyniki te zostały również potwierdzone w innym laboratorium przy użyciu nieco innego szczepu myszy i protokołu uczulenia/wyzwania owalbuminy, wspierając odtwarzalność wyników. Istnieją pewne ograniczenia tych badań. Podczas gdy nadolol zmniejszał poziom cytokin w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych, dane dotyczące wpływu ICI 118,551 na wydzielanie cytokin nie zostały przedstawione. Informacja ta byłaby pomocna w zrozumieniu względnego udziału receptorów β1 i β2 w wynikach badania. Ponadto, badania te były nieodpowiednie do określenia mechanizmu przeciwzapalnego działania beta-blokady. Na przykład, czy modulacja stanu zapalnego w płucach była spowodowana upośledzeniem rekrutacji do płuc, proliferacją komórek zapalnych w płucach, czy zwiększeniem obrotu komórkowego (apoptoza)? Wyjaśnienie tych efektów mogłoby być przydatne w uzyskaniu dokładniejszej dokładności w celu opracowania beta-antagonistów o selektywnym działaniu „pulmo-ochronnym”. Mimo to wniosek autorów, że beta-adrenolityki przyjmowane z umiarem mogą mieć działanie przeciwzapalne w astmie, jest uzasadniony.

Jednakże, choć wyniki te są intrygujące i sugerują, że powinniśmy stosować analogię z badań nad niewydolnością serca do korzystnego wpływu beta-adrenolityków na astmę, musimy postępować ostrożnie. Ekstrapolacja z wyników tego badania i badań przeprowadzonych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca musi być starannie rozważona. Rzeczywiście, badacze ci niedawno badali działanie nadololu w próbie eskalacji dawki u 10 osób z łagodną astmą (5). Chociaż to małe badanie wykazało, że osoby z astmą mogą bezpiecznie tolerować nadolol i że nastąpił znaczący wzrost dawki reakcji na metacholinę, nadolol spowodował znaczący spadek FEV1 niezależny od dawki w momencie zakończenia badania, a 4 z 10 leczonych pacjentów zwiększyło stosowanie leków ratunkowych lub miało zmniejszoną czynność płuc. Ponadto dwa ostatnie badania przeprowadzone u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i astmą sugerują, że beta-blokady, zarówno selektywne, jak i nieselektywne, mają działania niepożądane, gdy są stosowane w „prawdziwym świecie”. Brooks i współpracownicy przeprowadzili duży retrospektywny przegląd bazy danych elektronicznych rejestrów medycznych 11 592 dorosłych pacjentów z astmą i POChP i wykazali, że pacjenci z astmą z lub bez POChP, którzy przyjmowali selektywne lub nieselektywne beta-blokery, mieli zwiększone ryzyko hospitalizacji i wizyt na oddziale ratunkowym (chociaż przyczyny przyjęć nie zostały zdefiniowane) (6). van der Woude i współpracownicy przeprowadzili podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie krzyżowe u 35 pacjentów z POChP i hiperreaktywnością dróg oddechowych, polegające na leczeniu propranololem, metoprololem, celiprololem lub placebo przez 4 dni. Podczas gdy zarówno propranolol, jak i metoprolol pogorszyły nadreaktywność dróg oddechowych, a propranolol niekorzystnie wpłynął na czynność płuc, kardioselektywny beta-bloker celiprolol nie miał wpływu na pomiary płucne (7). Badania te wskazują, że stosowanie beta-blokady u pacjentów z astmą będzie wymagało od pulmonologów wyważenia zmiennych dotyczących wyboru leku, fenotypu obturacyjnej choroby płuc (astma, POChP lub oba), dawki i czasu leczenia. To rzeczywiście śliski temat.

Możliwe, że istnieje pewna wiarygodność koncepcji, że leczenie beta-blokerami rozwiąże długi i kontrowersyjny problem, że przewlekła stymulacja receptorów beta za pomocą krótko- i długo działających beta-agonistów może przyczyniać się do złych wyników leczenia astmy. Nie jest jasne, czy systemowe podawanie nieselektywnych beta-blokerów będzie miało jakikolwiek wpływ na pacjentów przyjmujących również krótko- i/lub długo działające beta-agoniści. Jednakże, biorąc pod uwagę przewagę danych, wydaje się jasne, że to, co ostatecznie będzie czynnikiem decydującym w odniesieniu do „zmiany paradygmatu” beta-blokerów w astmie, będzie na prawo od punktu dziesiętnego stosunku ryzyka do korzyści. Jest prawdopodobne, że w heterogennym środowisku ludzkiej astmy korzyść będzie niewielka, trudna do wykrycia i może nie wpłynąć znacząco na standardowe wyniki kliniczne. Podczas gdy badanie bezpieczeństwa i skuteczności wykazało, że nadolol był stosunkowo bezpieczny u osób z łagodną astmą, nisza dla beta-blokerów będzie prawdopodobnie dotyczyła pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą, podgrupy pacjentów, która może być znacznie bardziej podatna na szkodliwe skutki ostrego skurczu oskrzeli. Nie mówiąc już o potencjalnym wpływie nieprzestrzegania zaleceń na ostre szkodliwe i przewlekłe korzystne efekty sugerowane przez te wyniki. Niemniej jednak, ponieważ wiadomo, że wielu pacjentów z astmą toleruje terapię beta-blokerami w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, wyniki badań Nguyena sugerują, że przewlekłe leczenie beta-blokerami w małych dawkach może okazać się przydatne w zmniejszaniu stanu zapalnego i śluzu u pewnej podgrupy osób z astmą. Ostatecznie, przyszłe badania będą wymagane w celu określenia, czy wyniki tych badań przełożą się na poprawę wyników leczenia astmy u pacjentów.