Matthew Meselson urodził się w Denver w stanie Kolorado. Zawsze chciał być chemikiem i miał ogromny warsztat laboratoryjny urządzony w piwnicy i garażu swojej rodziny. Meselson studiował chemię na Uniwersytecie w Chicago, a następnie ukończył studia w California Institute of Technology pod kierunkiem Linusa Paulinga. Projektem dyplomowym Meselsona było wykorzystanie krystalografii rentgenowskiej do poznania struktury konkretnego białka.
W 1954 roku Meselson wyjechał do Woods Hole, gdzie został asystentem. Tutaj Meselson spotkał Franklina Stahla – kolegę podoktorskiego, który brał udział w kursach, aby nauczyć się technik biologii molekularnej.
Meselson i Stahl mieli korzystne lato, podczas którego dyskutowali o teorii i możliwych eksperymentach. Szczególnie interesowała ich próba wymyślenia sposobu na udowodnienie lub obalenie modelu replikacji półkonserwatywnej Watsona i Cricka. Meselson i Stahl tak dobrze zrozumieli swoje pomysły, że zgodzili się pracować razem nad stworzeniem odpowiedniego eksperymentu. Stahl otrzymał stanowisko post-doktoranckie w Caltech, a do 1957 roku obaj mieli eksperymentalny dowód na półkonserwatywną replikację DNA. Dokonali tego poprzez wynalezienie nowej techniki zwanej wirowaniem w gradiencie gęstości, która wykorzystuje siłę odśrodkową do rozdzielenia cząsteczek w oparciu o ich gęstość. Ich „klasyczna” praca została opublikowana w 1958 roku, a ich eksperyment został nazwany „jednym z najpiękniejszych eksperymentów w biologii”.
W 1957 roku, podczas wykonywania eksperymentów ze Stahl, Meselson zebrał wystarczająco dużo danych, aby ukończyć doktorat z Paulingiem. Następnie pozostał w Caltech, najpierw jako pracownik naukowy, a potem jako asystent profesora chemii. Meselson pracował nad rekombinacją fagów – wykazał, że rekombinacja wynika z łączenia się cząsteczek DNA. W 1960 roku, François Jacob i Sydney Brenner przyszedł do jego laboratorium w Caltech, gdzie uzyskali dane niezbędne do udowodnienia istnienia mRNA.
Jesienią 1960 roku Meselson przyjął stanowisko profesora nadzwyczajnego biologii molekularnej na Uniwersytecie Harvarda, gdzie obecnie jest profesorem nauk przyrodniczych Thomas Dudley Cabot. Odkrył enzymatyczną podstawę ochrony DNA gospodarza, w której komórka rozpoznaje własne DNA poprzez dodanie do niego grup metylowych. Obce DNA zostanie zaatakowane i zniszczone przez enzymy restrykcyjne, ale zmetylowane DNA gospodarza pozostanie nienaruszone. Meselson odkrył również proces naprawy niedopasowania DNA, który pozwala komórkom naprawiać błędy w DNA. Obecnie przedmiotem zainteresowania badawczego Meselsona jest ewolucja płci, a jako system modelowy wykorzystuje on małe bezkręgowce Rotifera.
Od 1963 roku Meselson jest zaniepokojony wykorzystaniem broni chemicznej i biologicznej w działaniach wojennych. Działał jako konsultant dla wielu agencji rządowych i uczestniczył w badaniach naukowych, które badały skutki przypadkowego i niewłaściwego użycia broni biologicznej. Meselson jest współdyrektorem Harvard Sussex Program on Chemical Biological Weapons (CBW) Armament and Arms Limitation. Jest to program, który stara się ustalić limity użycia broni chemicznej i biologicznej. Meselson jest również współredaktorem The CBW Conventions Bulletin.