Biochemical and Genetic Pathology

Amyloid beta peptide is a 42-amino acid peptide and derives from the precursor protein, amyloid beta precursor protein (APP). Białko prekursorowe amyloidu beta jest glikoproteiną transmembranową, która jednokrotnie przekracza błonę komórkową. Gen dla białka prekursorowego amyloidu beta znajduje się na chromosomie 21. Białko prekursorowe amyloidu beta jest rozszczepiane przez beta-sekretazę i gamma-sekretazę w celu uwolnienia peptydu amyloidu beta zawierającego 40 lub 42 aminokwasy, oznaczane odpowiednio jako Ab 1-40 lub Ab1-42. Sekretaza beta oddziałuje na białka prekursorowe amyloidu beta, wytwarzając końcówkę N, a sekretaza gamma wytwarza końcówkę C peptydu. Peptyd Ab 1-42, który jest głównym patogennym peptydem, jest wysoce hydrofobowy i ma tendencję do agregacji w oligomery i fibryle. Aminokwasy hydrofobowe nadają hydrofobowość terminalowi C peptydu. Włókna te następnie układają się w arkusz beta-pleated i tworzą blaszki amyloidowe widoczne w konwencjonalnym barwieniu H i E lub barwieniu specyficznym dla amyloidu. Ostatnie badania sugerują, że to raczej oligomery niż blaszki amyloidowe są neurotoksyczne i mogą odgrywać główną rolę w patogenezie.

Kilka klinicznych i genetycznych obserwacji wspiera hipotezę kaskady amyloidowej. Jedna z pierwszych obserwacji choroby Alzheimera o wczesnym początku zidentyfikowała związek genetyczny z tą chorobą. Pacjenci z zespołem Downa mają dodatkową kopię chromosomu 21 i, jak można wnioskować, mają nadmierną produkcję prekursorowego białka amyloidu beta. Większość pacjentów z zespołem Downa ma blaszki amyloidowe w mózgu przed 30 rokiem życia i klinicznie rozwija się u nich demencja w przebiegu choroby Alzheimera w wieku 40 lat, co sugeruje rolę nadmiaru białka prekursorowego amyloidu beta lub jego przetwarzania w chorobie Alzheimera. Mutacje w samym genie białka prekursorowego amyloidu beta, jednym z pierwszych badanych w rodzinnej chorobie Alzheimera, odpowiadają za 10% do 15% przypadków rodzinnej choroby Alzheimera. Inna mutacja w podjednostkach katalitycznych kompleksu gamma-sekretazy, enzymu zaangażowanego w przetwarzanie białka prekursorowego amyloidu beta do peptydu amyloidu beta, również powoduje rodzinną chorobę Alzheimera. Presenilina 1 i 2 są podjednostkami kompleksu enzymatycznego gamma sekretazy. Mutacja w genie Presenilin 1 jest najczęstszą przyczyną rodzinnej choroby Alzheimera. Gen dla Presenilin 1 jest zlokalizowany na chromosomie 14 i odpowiada aż za 80% przypadków rodzinnej choroby Alzheimera. Naukowcy uważają, że mutacja ta powoduje nadmierną produkcję Ab 1-42 w przeciwieństwie do Ab 1-40. Gen dla preseniliny 2 znajduje się na chromosomie 1.

Innym dobrze poznanym i wspierającym genetycznym czynnikiem ryzyka dla hipotezy kaskady amyloidowej jest polimorfizm apolipoproteiny E (ApoE). W populacji występują trzy izoformy tego białka kodowane przez gen dla ApoE; są to ApoE2, ApoE3 i ApoE4. Nosiciele polimorfizmu ApoE4 mają wyższe ryzyko wystąpienia sporadycznej choroby Alzheimera w porównaniu z populacją ogólną. Ryzyko to jest również wyższe u osób z homozygotycznym ApoE4 w porównaniu z heterozygotycznym ApoE4, co sugeruje ryzyko zależne od dawki. Badania wykazały silną korelację między statusem nosiciela genu ApoE4 a obciążeniem blaszkami amyloidowymi zarówno u pacjentów z chorobą Alzheimera, jak i u osób zdrowych poznawczo. Wśród wielu funkcji, ApoE działa jako chaperon zaangażowany w usuwanie blaszek amyloidowych, a izoforma ApoE4 wydaje się być słabym chaperonem promującym odkładanie się beta amyloidu.