Mechanizm działania

Biosynteza dopaminy zachodzi według tej samej sekwencji enzymatycznej co noradrenaliny (NE). W rzeczywistości DA jest prekursorem w syntezie NE (patrz rysunek). Pierwszy etap syntezy DA jest ograniczający i polega na przekształceniu L-tyrozyny w L-DOPA przez enzym hydroksylazę tyrozynową (TH). Przemiana ta wymaga tlenu, kofaktora żelazowego i tetrahydrobiopteryny (BH4 lub THB), a jej efektem jest dodanie grupy hydroksylowej do pierścienia aromatycznego i powstanie L-DOPA. Cząsteczka ta jest następnie przekształcana do DA przez dekarboksylazę aromatycznego L-aminokwasu, co wiąże się z usunięciem grupy karboksylowej. Po zsyntetyzowaniu DA jest transportowana do pęcherzyków synaptycznych za pośrednictwem pęcherzykowego transportera monoamin 2 (VMAT2) do zakończeń synaptycznych.

Jeśli dana osoba regularnie spożywa L-tyrozynę w dużych ilościach, łatwo przekracza barierę krew-mózg, podobnie jak L-DOPA. Ale jej użyteczność jest ograniczona przestrzennie, ponieważ DA nie może przekroczyć bariery krew-mózg. Jeśli jednak poziom L-tyrozyny jest niski, L-fenyloalanina może zostać przekształcona w L-tyrozynę przez hydroksylazę fenyloalaninową.

Po uwolnieniu DA do przestrzeni synaptycznej oddziałuje ona z różnymi receptorami na zakończeniach pre- i postsynaptycznych, powodując pobudzenie lub hamowanie neuronu docelowego. Istnieją dwie całe rodziny receptorów DA, składające się z pięciu różnych izoform, z których każda wpływa na inne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne. Obie rodziny receptorów dopaminowych, D1 i D2, są z definicji receptorami sprzężonymi z białkiem G, ale klasa receptorów D1 powoduje depolaryzację neuronu, podczas gdy receptory D2 hamują wypalanie neuronów.

Po znalezieniu się w szczelinie synaptycznej DA jest transportowana z powrotem do neuronu presynaptycznego za pośrednictwem transporterów DA (DAT) w celu przepakowania lub może pozostać w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, gdzie jest pobierana przez komórki glejowe lub metabolizowana przez błonę komórkową. DA może być metabolizowana zewnątrzuronalnie przez katechol-o-metylotransferazę (COMT) do 3-metoksytyraminy (3-MT), podczas gdy monoaminooksydaza-B (MAO-B) szybko metabolizuje 3-MT do kwasu homowanilinowego (HVA). Alternatywnie, może być metabolizowana w cytoplazmie, gdzie podwójne działanie MAO-A i dehydrogenazy aldehydowej (ALDH) przekształci DA do kwasu fenolowego 3, 4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC).

Przy tak złożonej sekwencji, modulacja dopaminy może zachodzić na różnych poziomach, takich jak cały neuron, jego projekcje lub obwody neuronalne w całym układzie nerwowym. Również podczas syntezy DA (regulacja transkrypcyjna, translacyjna i posttranslacyjna), pakowania synaptycznego (regulacja VMAT, transport pęcherzyków do synapsy), uwalniania DA (depolaryzacja neuronów, sygnalizacja wapniowa, fuzja pęcherzyków) oraz poprzez wychwyt zwrotny i metabolizm poprzez regulację odpowiednich enzymów i ich lokalizację przestrzenną w stosunku do substratów.

Jak wskazano wcześniej, ogólnoustrojowe działanie DA podlega pośrednictwu różnych receptorów (D1, D2, D3, D4 i D5) oraz receptorów alfa- i beta-adrenergicznych. Receptory te, sprzężone z białkami G, są zazwyczaj grupowane jako D1 lub D2, głównie na podstawie ich tradycyjnych funkcji biochemicznych, które wskazują, że dopamina może modulować aktywność cyklazy adenylowej. Jednak na podstawie ich struktury molekularnej, właściwości biochemicznych i funkcji farmakologicznych receptory DA są dalej klasyfikowane jako receptory klasy D1 (D1 i D5) lub klasy D2 (D2, D3, D4).

Aktywacja receptorów D1 w mięśniach gładkich, proksymalnej kanaliku nerkowym i korowym przewodzie zbiorczym zwiększa diurezę. Receptory D2 są zlokalizowane presynaptycznie na nerwach nerkowych oraz w obrębie kłębuszków nerkowych i kory nadnerczy. Aktywacja tych nerwów powoduje zmniejszenie nerkowego wydalania sodu i wody. Apomorfina jest agonistą receptorów DA i może wywoływać podobną aktywację na tych receptorach DA. Receptory adrenergiczne również wiążą DA zwiększając skurcz mięśni gładkich tętnic i przewodnictwo węzła sercowego, co tłumaczy jej korzyści terapeutyczne dla serca.

Podczas gdy bariera krew-mózg ogranicza transport DA z krążenia systemowego do ośrodkowego układu nerwowego, dalsze badania doprowadziły do odkrycia jej centralnej roli w zachowaniach związanych z poszukiwaniem nagrody, gdzie jej transmisja ulega znacznemu zwiększeniu. Obecne badania nad DA obejmują zmiany epigenetyczne i jej udział w różnych stanach psychicznych, w tym w nadużywaniu substancji i uzależnieniach, schizofrenii i zaburzeniach koncentracji uwagi. Wszystkie te schorzenia wiążą się z zaburzeniami mezolimbicznych i mezokortykalnych szlaków DA. Jednym z powszechnych efektów działania środków uzależniających w OUN jest zwiększone uwalnianie DA w prążkowiu, co klasycznie wiąże się z dużą aktywnością ruchową i stereotypią. Wzrost DA w prążkowiu wynika z projekcji aksonów powstających bezpośrednio z pars compacta substantia nigra (SN) i ventral tegmental area (VTA), które rzutują do jądra accumbens i amygdala, zaangażowanych w stymulację nagrody i reakcję strachu. Inny obwód DA, szlak tuberoinfundibularny, jest głównie odpowiedzialny za regulację neuroendokrynnej prolaktyny z przedniego płata przysadki mózgowej, znanej z roli induktora laktacji, ale także odgrywa mniejszą rolę w homeostazie wody/soli, odpowiedzi immunologicznej i regulacji cyklu komórkowego. Szlak nigrostriatalny jest głównym szlakiem zaangażowanym w deficyty motoryczne obserwowane w chorobie Parkinsona. Szlak ten składa się z neuronów dopaminergicznych pochodzących z substantia nigra (pars compacta) i biegnie do striatum przez pęczek przyśrodkowy przodomózgowia, tworząc synapsy z kilkoma populacjami neuronów odpowiednio w putamen, jądrze ogoniastym, globus pallidus internus (GPi) i jądrze podwzgórzowym (STN). Ta rozbudowana sieć tworzy połączenia aferentne substantia nigra z obwodami zaangażowanymi w ruch motoryczny, czyli zwojami podstawnymi. W tych ostatnich DA odgrywa kluczową funkcję w kontrolowaniu ruchów motorycznych i uczeniu się nowych umiejętności motorycznych.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *