Klinicyści spędzają niezliczone godziny na doradzaniu otyłym pacjentom w sprawie utraty masy ciała, a w literaturze naukowej roi się od badań porównujących skuteczność diet służących osiągnięciu i utrzymaniu utraty masy ciała w warunkach otyłości. Wśród badaczy kości i minerałów wzrasta zainteresowanie zrozumieniem szkieletowych skutków zarówno otyłości, jak i utraty masy ciała podjętej w celu jej leczenia.1, 2

Jednakże leczenie otyłości nie jest jedynym potencjalnym wskazaniem do ograniczenia kalorii (CR). Od lat niektóre osoby – wiele z nich z prawidłową masą ciała – stosują CR w celu zwolnienia biologicznego tempa starzenia się i zwiększenia długowieczności.3 Potencjał ten zbadano w badaniu fazy 2 Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reduced Intake of Energy (CALERIE), 2-letnim randomizowanym badaniu kontrolowanym (RCT), w którym sprawdzano wykonalność, bezpieczeństwo i skuteczność CR u młodych i średnich osób bez otyłości. Opublikowano wyniki dotyczące głównych wskaźników metabolizmu spoczynkowego i temperatury ciała.4 W tym wydaniu Journal of Bone and Mineral Research, Villareal i współpracownicy5 opisują wpływ interwencji CR na metabolizm kostny i BMD.

CALERIE faza 2 obejmowała dorosłych w wieku od 20 do 50 lat z BMI od 22 do 28 kg/m2, randomizując 218 uczestników do CR lub diety kontrolnej ad libitum. Interwencja CR została zaprojektowana w taki sposób, aby spowodować utratę masy ciała w pierwszym roku, a następnie utrzymanie masy ciała w drugim roku. W grupie CR osiągnięto średnio 11,7% CR w ciągu 2 lat, co skutkowało średnim spadkiem masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej o 8,4 kg w ciągu 12 miesięcy (spadek o 11,5%) i o 7,5 kg w ciągu 24 miesięcy (spadek o 10%). Zmiana masy ciała w grupie kontrolnej była nieistotna. Villareal i współpracownicy5 wykazali, że BMD kręgosłupa i bliższego odcinka kości udowej zmniejszyła się znacząco w grupie CR, z ∼2% spadkiem do 2 lat. Markery resorpcji kości wzrosły w grupie CR po 6 i 12 miesiącach, a marker tworzenia kości – swoista dla kości fosfataza alkaliczna – zmniejszył się po 12 i 24 miesiącach.

Czy powinniśmy się martwić, że ten spadek masy kostnej będzie oznaczał większe ryzyko złamań w przyszłości? Czy też nie powinniśmy się martwić, ponieważ spadek ten jest po prostu odpowiednią adaptacją szkieletu do nowej, niższej masy ciała? Zanim spróbujemy odpowiedzieć na te pytania, warto przejrzeć wyniki innych badań dotyczących wpływu utraty wagi na układ kostny.

Większość opublikowanych badań dotyczących utraty wagi i zdrowia kości dotyczyła osób starszych. Duże badania epidemiologiczne wyraźnie wykazały, że utrata masy ciała wiąże się z większym ryzykiem złamań u starszych dorosłych,6-14 chociaż badania te są zwykle ograniczone możliwością, że utrata masy ciała była częściowo niezamierzonym skutkiem choroby, która również negatywnie wpłynęła na kości. Ten potencjalny efekt uboczny spowodował, że w dwóch dużych prospektywnych badaniach kohortowych zapytano starsze kobiety i mężczyzn o zamiar utraty masy ciała.15, 16 Nawet dobrowolna utrata masy ciała w warunkach nadwagi lub otyłości przewidywała incydentalną utratę masy kostnej i złamanie biodra u starszych kobiet15 oraz incydentalną utratę kości biodra u mężczyzn.16 W wielu RCT, trwających w większości od 6 do 12 miesięcy, badano wpływ interwencji mających na celu zmniejszenie masy ciała na BMD u starszych osób dorosłych z nadwagą lub otyłością17-23 Ogólnie rzecz biorąc, w grupach odchudzających się doszło do zmniejszenia masy ciała o 9% do 10% i zmniejszenia BMD o około 2%. Utrata masy kostnej w tych badaniach jest bardziej konsekwentnie widoczna w biodrze niż w kręgosłupie. Zmniejszenie BMD jest poparte zmianami w markerach obrotu kostnego, co czyni mało prawdopodobnym, że obserwacje z tych badań są po prostu artefaktami DXA w warunkach zmieniającej się masy tkanek miękkich.24

Jaki jest mechanizm utraty masy kostnej podczas odchudzania? Proces ten jest prawdopodobnie wieloczynnikowy. Prawdopodobnym czynnikiem przyczyniającym się do niego jest mechaniczne odciążenie szkieletu podczas utraty wagi. Wiadomo, że zmniejszone obciążenie mechaniczne ma wpływ zarówno na kość korową, jak i trabekularną25, 26; wydzielane przez osteocyty białko sklerostyna jest obecnie uznawane za inhibitor tworzenia kości reagujący na obciążenie i może wywoływać takie efekty.27 Mięśnie są głównym źródłem anabolicznych bodźców mechanicznych dla tkanki kostnej,28, 29 więc utrata beztłuszczowej masy ciała wraz z utratą wagi może być szkodliwa dla szkieletu. Tłuszcz nie tylko obciąża szkielet, ale także wydziela adipokiny. Adiponektyna, która jest odwrotnie proporcjonalnie związana z masą tkanki tłuszczowej, stymuluje różnicowanie i działanie osteoklastów30 oraz jest negatywnie związana z BMD,31 natomiast związek leptyny z kośćmi jest bardziej złożony, ale może ona być również niezależnym czynnikiem determinującym BMD.32, 33 Tak więc, gdy wraz z utratą masy ciała dochodzi do wzrostu adiponektyny i spadku leptyny, może dojść do zmniejszenia masy kostnej. Zmniejszenie masy tłuszczowej powoduje również zmniejszenie stężenia krążących estrogenów,34 które mają kluczowe znaczenie dla integralności kości u mężczyzn i kobiet. Jeśli chodzi o odżywianie, ograniczenie diety może skutkować niedostatecznym spożyciem wapnia lub witaminy D, a ponadto wykazano, że zdolność jelit do wchłaniania wapnia zmniejsza się wraz z utratą masy ciała.35, 36 Wreszcie, ponieważ ograniczenie kaloryczne u młodych myszy powoduje zwiększenie zawartości tłuszczu w szpiku kostnym przy jednoczesnym zmniejszeniu masy kostnej,37 a także ponieważ większa zawartość tłuszczu w szpiku wiąże się z mniejszą BMD u ludzi,38 niektórzy wysunęli hipotezę o przyczynowej roli tłuszczu w szpiku w spadku BMD spowodowanym utratą masy ciała. Nie wykazano jednak takiej roli przyczynowej.

W przeciwieństwie do badań RCT dotyczących utraty masy ciała u starszych osób z nadwagą lub otyłością, badania RCT u młodszych osób dorosłych nie wykazały w przekonujący sposób spadku masy kostnej wraz z utratą masy ciała.39-42 Chociaż w jednym z badań interwencyjnego stylu życia stwierdzono niewielki spadek utraty masy kostnej w biodrze przy utracie masy ciała o 4,5%,42 w innych badaniach nie stwierdzono spadku BMD pomimo utraty masy ciała o 7% do 10%.39-41 Dlaczego tak się dzieje? Możliwe, że większa masa mięśniowa lub odmienne środowisko hormonów płciowych u młodszych dorosłych mogą łagodzić negatywne skutki utraty wagi dla układu kostnego. Szkielet młodszych dorosłych może być mniej podatny na utratę wagi. Ponadto, młodsi dorośli mogą być bardziej skłonni niż starsi do zmiany innych czynników stylu życia, takich jak ćwiczenia podczas restrykcji dietetycznych i utraty wagi.

Wyjątkiem od względnego zachowania BMD u młodszych dorosłych jest okres po operacji bariatrycznej. Pacjenci po operacjach bariatrycznych, którzy w większości są kobietami w wieku przedmenopauzalnym, rutynowo tracą ∼30% masy ciała sprzed operacji, a dramatyczne zmiany w układzie kostnym są dobrze udokumentowane w prospektywnych badaniach kohortowych, szczególnie po operacji ominięcia żołądka metodą Roux-en-Y. Zgłaszane zmiany obejmują zmniejszenie BMD o 5% do 10% w biodrach metodą DXA, zmniejszenie BMD o 5% do 7% w kręgosłupie metodą QCT oraz zmiany w mikroarchitekturze trabekularnej i korowej związane ze zmniejszeniem wytrzymałości kości.43-46 Chirurgia bariatryczna nie tylko powoduje bardziej ekstremalne mechaniczne rozładowanie szkieletu i bardziej wyraźne zmiany w adipokinach niż bezoperacyjne odchudzanie, ale także, szczególnie w przypadku ominięcia żołądka metodą Roux-en-Y, wywołuje znaczne zmiany w wydzielanych przez jelita hormonach, takich jak peptyd YY, i prowadzi do złego wchłaniania składników odżywczych, w tym wapnia.45, 47 Tak więc, chociaż bardzo ważne jest zrozumienie i zajęcie się tymi zmianami w układzie kostnym jako potencjalnymi długoterminowymi powikłaniami chirurgii bariatrycznej, to jednak uogólnienie ich na umiarkowaną niechirurgiczną utratę masy ciała może być ograniczone.

CALERIE faza 2 dołącza teraz do krajobrazu badań RCT, które do tej pory wykazały spadek BMD wraz z utratą masy ciała u starszych osób z nadwagą i otyłością, ale nie u młodszych dorosłych. Unikalność badania polega na włączeniu do niego uczestników o prawidłowej masie ciała (średnia BMI 25 kg/m2). Na uwagę zasługuje młody wiek uczestników (średnia wieku 38 lat), stosunkowo długi czas trwania badania (24 miesiące) oraz strategia CR mająca na celu zmniejszenie masy ciała w pierwszym roku, a następnie utrzymanie masy ciała w drugim roku. Jak podsumowano powyżej, BMD mierzona metodą DXA w kręgosłupie i bliższej kości udowej zmniejszyła się znacząco w grupie CR, z ∼2% spadkiem do 2 lat, a markery obrotu kostnego wskazywały na wzrost resorpcji przy braku zmian lub nawet spadku tworzenia kości. Wszyscy uczestnicy otrzymywali codziennie multiwitaminę z 1000 IU witaminy D i suplement wapnia 1000 mg, a spożycie białka i mikroskładników odżywczych było podobne między obiema grupami lub większe w grupie CR w okresie obserwacji, co czyni mało prawdopodobnym, że specyfika składu diety była odpowiedzialna za zmianę masy kostnej. Co ciekawe, deklarowana przez badanych aktywność fizyczna była niższa w grupie CR w okresie obserwacji, być może dlatego, że ci nieotyli uczestnicy ograniczyli ćwiczenia, aby nie stracić zbyt wiele na wadze, lub dlatego, że mieli niski poziom energii z powodu CR. Zmniejszona aktywność fizyczna mogła napędzać negatywne efekty szkieletowe. W analizie regresji wielokrotnej Villareal i współpracownicy5 stwierdzili, że większe spadki masy beztłuszczowej w badaniu DXA były związane z większymi spadkami BMD bioder w grupie CR.

Jakie są implikacje wyników fazy 2 badania CALERIE? Największe bezpośrednie znaczenie dla tego badania ma odpowiedź na pytanie, czy młodsi, nieotyli dorośli, którzy tracą masę ciała poprzez CR, są bardziej narażeni na ryzyko powikłań kostnych w przyszłości. Niestety, nie przeprowadzono RCT o odpowiedniej mocy, aby określić wpływ utraty masy ciała wywołanej CR w młodszym wieku dorosłym na złamania. Pozostaje nam więc spekulować: Czy spadek masy kostnej wraz z utratą masy ciała jest po prostu odpowiednią fizjologiczną adaptacją do nowej, niższej masy ciała? Czy też powinniśmy się obawiać, że jest to zwiastun nadmiernej kruchości szkieletu? Villareal i współpracownicy5 twierdzą, że to pierwsze. Wykorzystali oni swoje dane wyjściowe do wygenerowania równań pozwalających przewidzieć BMD na podstawie masy ciała, wieku i płci, a następnie porównali rzeczywistą 24-miesięczną BMD mierzoną metodą DXA z oczekiwaną BMD uzyskaną na podstawie równań predykcyjnych. Nie stwierdzili oni istotnych statystycznie różnic między wartościami rzeczywistymi i oczekiwanymi, a zatem doszli do wniosku, że utrata masy kostnej była proporcjonalna do ilości utraconej masy ciała. Argumentując, że zmiany w układzie kostnym wywołane utratą masy ciała są nieszkodliwe, można również wskazać na brak większej częstości złamań w badaniu Look AHEAD, w którym oceniano efekty interwencji polegającej na zmniejszeniu masy ciała u ponad 5000 dorosłych z nadwagą i otyłością, chorujących na cukrzycę typu 2.48

Alternatywnie można argumentować, że spadek masy kostnej w tym i innych badaniach dotyczących utraty masy ciała jest powodem do niepokoju, a pytanie brzmi, jak dużego. Niższe BMI wiąże się z niższą BMD i wyższym ryzykiem złamań kruchych,49 a zatem każdy znaczący spadek BMI i spadek BMD (nawet jeśli proporcjonalny) przypuszczalnie przesuwa osobę wzdłuż krzywej w kierunku wyższego ryzyka złamań. Na podstawie tego, co wiemy o tej krzywej, różnica w ryzyku złamań związana z BMI może być dość mała przy wartościach BMI z nadwagą lub otyłością,49 a zatem nasz poziom zaniepokojenia może być niewielki. (W rzeczywistości, w przypadku otyłości olbrzymiej inne czynniki mogą komplikować sytuację i zwiększać ryzyko złamań, zwłaszcza ryzyko złamań specyficznych dla danej lokalizacji.1) Jednak dobrze wiadomo, że niedowaga jest istotnym czynnikiem ryzyka złamań, a dla uczestników fazy 2 badania CALERIE, którzy mieli prawidłową masę ciała, gdy rozpoczynali leczenie CR (np. ci, którzy rozpoczynali z BMI 22 kg/m2), zmniejszenie masy ciała o 10% mogło oznaczać graniczyć z niedowagą. Zwłaszcza jeśli utrzymują tę nową, niższą wagę w przyszłości, gdy się starzeją, to może być powód do zmartwień.

Jeden mógłby również twierdzić, że spadek masy kostnej jest powodem do niepokoju, ponieważ nie możemy wykluczyć, że przekracza nową masę ciała i powoduje nadmierną kruchość szkieletu. W badaniu Study of Osteoporotic Fractures u starszych kobiet z celową utratą masy ciała ryzyko złamania biodra było 2-krotnie większe niż u tych, które utrzymywały stałą masę ciała przy tej samej masie końcowej,15 chociaż wyniki uzyskane u starszych dorosłych mogą mieć ograniczone możliwości uogólnienia na młodszych dorosłych. Chirurgia bariatryczna wydaje się zwiększać ryzyko złamań w porównaniu z populacją ogólną dobraną pod względem wieku i płci,50 chociaż wyniki po ekstremalnej chirurgicznej utracie masy ciała mogą mieć ograniczone możliwości uogólnienia na umiarkowaną nieoperacyjną utratę masy ciała. W przypadku fazy 2 badania CALERIE spadek BMD o 2% jest wyraźnie nieoczekiwany dla tego przedziału wiekowego; oczekiwalibyśmy, że BMD pozostanie mniej więcej stabilne u tych uczestników do około menopauzy u kobiet i ogólnie podobnego wieku u mężczyzn.

Ponadto, potencjalnie niepokojącym odkryciem, które Villareal i współpracownicy5 przedstawili na rycinie 1 w swoim raporcie, jest to, że mimo iż utrata masy ciała w fazie 2 badania CALERIE nastąpiła w pierwszym roku, przy utrzymaniu masy ciała w drugim roku, BMD zmniejszała się stopniowo w ciągu 2 lat. Taki wzorzec opisywano u kobiet po menopauzie51 oraz u pacjentów po ominięciu żołądka metodą Roux-en-Y.52 Gdyby uczestników badania CALERIE phase 2 obserwowano po upływie 24 miesięcy, czy badacze zaobserwowaliby dalszy spadek BMD? Przyszłe badania nad szkieletowymi skutkami utraty masy ciała powinny odpowiedzieć na to pytanie, monitorując uczestników jeszcze dłużej po ustabilizowaniu masy ciała. Wreszcie, niepokojącym spostrzeżeniem z wcześniejszych badań jest to, że gdy masa kostna jest tracona podczas utraty wagi, nie wydaje się, aby była w pełni odzyskiwana po ponownym przybraniu na wadze.51, 53 Odzwierciedla to obserwację, że spadek BMD podczas lotów kosmicznych i pogorszenie mikroarchitektury kości podczas nienoszenia ciężaru ciała po operacji ortopedycznej nie wracają w pełni do normy po powrocie do noszenia ciężaru ciała, przynajmniej nie w okresach czasu objętych badaniami nad przeładowywaniem ludzi.26, 54 Jeśli zmiana BMD podczas ograniczenia kalorycznego jest po prostu proporcjonalną adaptacją do nowej wagi, to można by mieć nadzieję, że wzrośnie ona proporcjonalnie do odzyskania wagi.

Czy można zapobiec spadkowi masy kostnej podczas odchudzania? To pytanie jest istotne niezależnie od tego, w jakim stopniu niepokoi nas spadek BMD o ∼2% w RCT dotyczących utraty masy ciała u starszych dorosłych z nadwagą i otyłością oraz w badaniu CALERIE fazy 2. Wykazano, że kilka strategii łagodzi – choć nie zapobiega – utratę masy kostnej związaną z ograniczeniem kalorycznym u starszych dorosłych. Pierwszą z nich jest wysiłek fizyczny, a zwłaszcza ćwiczenia z obciążeniem i obciążeniem mięśni, które łagodzą wzrost resorpcji kości i spadek BMD w połączeniu z ograniczeniem kalorycznym.55 Ćwiczenia fizyczne mogą mieć bezpośredni korzystny wpływ na kości, a także prowadzić do utrzymania większej ilości beztłuszczowej masy ciała podczas utraty masy tłuszczowej. Gdy rozważano strategie żywieniowe, zarówno większe spożycie wapnia18 , jak i – osobno – większe spożycie białka56 zmniejszyły spadek BMD podczas restrykcji kalorycznej. (W populacji osób poddanych operacji bariatrycznej wykazano ostatnio, że wielokierunkowa interwencja obejmująca ćwiczenia fizyczne, suplementację wapnia, witaminy D i białka zmniejsza pooperacyjne spadki BMD.46) Każde z tych działań jest możliwe do wykonania i niedrogie, a zatem przy braku przeciwwskazań może być brane pod uwagę, nawet w oczekiwaniu na dane dotyczące przyszłego ryzyka złamań.

Podsumowując, mamy obecnie dowody na to, że utrata masy ciała poprzez CR zmniejsza masę kostną u starszych dorosłych z nadwagą i otyłością, a także u młodszych dorosłych bez otyłości (w tym z prawidłową masą ciała). Implikacje dla ryzyka złamań są niepewne i prawdopodobnie różnią się w zależności od wieku, innych czynników ryzyka złamań oraz początkowej i końcowej masy ciała lub BMI. Pozostaje do ustalenia, w jakim stopniu klinicyści powinni doradzać pacjentom rozpoczynającym CR negatywny wpływ na zdrowie układu kostnego i zalecać środki zmniejszające ten negatywny wpływ. Jesteśmy odpowiedzialni wobec naszych pacjentów i całej populacji za zrozumienie tego zagadnienia.