Ostrzeżenia

Zawarte jako część sekcji PRECAUTIONS.

Ostrzeżenia

Zdarzenia zakrzepowe układu sercowo-naczyniowego

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych leków z grupy COX-2, trwające do trzech lat, wykazały zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych układu sercowo-naczyniowego (CV), w tym zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych w obrębie układu krążenia jest podobne dla wszystkich NLPZ. Względny wzrost liczby poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia w porównaniu z wartością wyjściową, spowodowany stosowaniem NLPZ, wydaje się być podobny u osób ze stwierdzoną chorobą układu krążenia lub bez czynników ryzyka tej choroby. Jednak pacjenci ze znaną chorobą układu krążenia lub czynnikami ryzyka mieli większą bezwzględną częstość występowania nadmiaru poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia, ze względu na większą częstość wyjściową. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że to zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia rozpoczyna się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększenie ryzyka zakrzepowego CV obserwowano najczęściej przy większych dawkach.

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanego zdarzenia CV u pacjentów leczonych NLPZ, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas trwania leczenia. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność w przypadku wystąpienia takich zdarzeń, przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku wcześniejszych objawów ze strony układu krążenia. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach poważnych zdarzeń w układzie krążenia oraz o krokach, jakie należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Nie ma spójnych dowodów na to, że jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia związanych ze stosowaniem NLPZ. Równoczesne stosowanie aspiryny i NLPZ, takich jak ibuprofen, zwiększa ryzyko poważnych zdarzeń żołądkowo-jelitowych .

Stan po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)

W dwóch dużych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem COX-2-selektywnego NLPZ w leczeniu bólu w ciągu pierwszych 10-14 dni po operacji CABG stwierdzono zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.NLPZ są przeciwwskazane w przypadku CABG.

Pacjenci po zawale serca

Badania obserwacyjne przeprowadzone w Duńskim Rejestrze Narodowym wykazały, że pacjenci leczeni NLPZ w okresie po zawale serca byli narażeni na zwiększone ryzyko ponownego zawału serca, zgonu związanego z chorobą wieńcową oraz śmiertelności z przyczyn niezależnych od stanu zdrowia, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie częstość występowania zgonów w pierwszym roku po zawale wynosiła 20 na 100 osobolat u pacjentów leczonych NLPZ w porównaniu z 12 na 100 osobolat u pacjentów nie narażonych na NLPZ. Chociaż bezwzględna częstość zgonów zmniejszyła się nieco po pierwszym roku od wystąpienia zawału serca, zwiększone względne ryzyko zgonu u pacjentów przyjmujących NLPZ utrzymywało się przez co najmniej kolejne cztery lata obserwacji.

Należy unikać stosowania produktu DUEXIS u pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko nawrotu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia. Jeżeli DUEXIS jest stosowany u pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów niedokrwienia serca.

Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja

NSAID, w tym ibuprofen, powodują poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, owrzodzenie i perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne zdarzenia niepożądane mogą wystąpić w dowolnym momencie, z objawami ostrzegawczymi lub bez nich, u pacjentów leczonych NLPZ. Tylko jeden na pięciu pacjentów, u których wystąpi poważne zdarzenie niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas terapii NLPZ, ma objawy. Owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, poważne krwawienie lub perforacja spowodowane przez NLPZ wystąpiły u około 1% pacjentów leczonych przez 3-6 miesięcy i u około 2%-4% pacjentów leczonych przez rok. Jednakże, nawet krótkotrwała terapia NLPZ nie jest pozbawiona ryzyka.

Faktory ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacji

Pacjenci z chorobą wrzodową i/lub krwawieniem z przewodu pokarmowego w wywiadzie, którzy stosowali NLPZ mieli ponad 10-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do pacjentów bez tych czynników ryzyka.Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych NLPZ to dłuższy czas trwania terapii NLPZ, jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, aspiryny, leków przeciwzakrzepowych lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, starszy wiek i zły ogólny stan zdrowia. Większość doniesień z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o śmiertelnych zdarzeniach żołądkowo-jelitowych wystąpiła u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych. Ponadto, pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby i (lub) koagulopatią są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania NLPZ u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna), ponieważ ich stan może ulec zaostrzeniu.

Strategie minimalizowania ryzyka żołądkowo-jelitowego u pacjentów leczonych NLPZ:

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres.
• Unikać podawania więcej niż jednego leku z grupy NLPZ jednocześnie.
• Unikać stosowania u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, chyba że oczekuje się, że korzyści przeważą nad zwiększonym ryzykiem krwawienia. U takich pacjentów, jak również u pacjentów z czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia innych niż NLPZ.
• Należy zachować czujność w przypadku wystąpienia oznak i objawów owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas leczenia NLPZ.
• W przypadku podejrzenia poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, należy niezwłocznie rozpocząć ocenę i leczenie, a następnie odstawić DUEXIS do czasu wykluczenia poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
• W przypadku jednoczesnego stosowania aspiryny w małych dawkach w celu profilaktyki kardiologicznej, należy uważniej monitorować pacjentów pod kątem występowania krwawień z przewodu pokarmowego.

Aktywne krwawienie

Gdy u pacjentów otrzymujących DUEXIS wystąpi aktywne i klinicznie istotne krwawienie z jakiegokolwiek źródła, leczenie powinno zostać przerwane.

Pacjenci z początkowymi wartościami hemoglobiny 10 g lub mniej, którzy mają otrzymać długotrwałe leczenie, powinni mieć okresowo oznaczane wartości hemoglobiny.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT lub AST (trzy lub więcej razy powyżej górnej granicy normy) u około 1% pacjentów leczonych NLPZ w badaniach klinicznych. Ponadto zgłaszano rzadkie, czasami śmiertelne, przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym piorunujące zapalenie wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Zwiększenie aktywności AlAT lub AST (mniej niż trzykrotność górnej granicy normy) może wystąpić nawet u 15% pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, w tym ibuprofenem.

Poinformować pacjentów o znakach ostrzegawczych i objawach hepatotoksyczności (np, mdłości, zmęczenie, senność, biegunka, świąd, żółtaczka, tkliwość w prawym górnym kwadrancie oka i objawy grypopodobne). W przypadku wystąpienia objawów klinicznych i objawów charakterystycznych dla choroby wątroby lub w przypadku wystąpienia objawów ogólnoustrojowych (np, eozynofilia, wysypka, itp.), należy natychmiast odstawić DUEXIS i przeprowadzić ocenę kliniczną pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze, w tym DUEXIS, może prowadzić do nowego początku nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia wcześniej istniejącego nadciśnienia, z których każde może przyczynić się do zwiększenia częstości występowania zdarzeń w układzie krążenia. Pacjenci przyjmujący inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), diuretyki tiazydowe lub diuretyki pętlowe mogą mieć zaburzoną odpowiedź na te terapie podczas stosowania NLPZ.

Monitoruj ciśnienie krwi (BP) podczas rozpoczynania leczenia NLPZ i przez cały okres terapii.

Niewydolność serca i obrzęki

W metaanalizie randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych w ramach Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration wykazano około dwukrotny wzrost liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych selektywnym COX-2 i nieselektywnym NLPZ w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W duńskim badaniu National Registry, obejmującym pacjentów z niewydolnością serca, stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko zawału serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu.

Dodatkowo u niektórych pacjentów leczonych NLPZ obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Stosowanie ibuprofenu może osłabić działanie CV kilku środków terapeutycznych stosowanych w leczeniu tych stanów chorobowych (np. leków moczopędnych, inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny).

Należy unikać stosowania DUEXIS u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko pogorszenia niewydolności serca. Jeśli DUEXIS jest stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów pogarszającej się niewydolności serca.

Toksyczność nerkowa i hiperkaliemia

Toksyczność nerkowa

Długotrwałe podawanie NLPZ prowadziło do martwicy brodawek nerkowych i innych uszkodzeń nerek. Toksyczność nerek obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe pełnią rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. U tych pacjentów podanie NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn i wtórnie zmniejszenie nerkowego przepływu krwi, co może spowodować jawną dekompensację nerek. Pacjenci, u których istnieje największe ryzyko wystąpienia tej reakcji to osoby z upośledzoną czynnością nerek, odwodnione, z hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujące leki moczopędne i inhibitory ACE lub ARBs oraz osoby w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ zazwyczaj następował powrót do stanu sprzed leczenia.

Brak jest dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu DUEXIS u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek.Działanie DUEXIS na nerki może przyspieszyć postęp zaburzeń czynności nerek u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek.

Przed rozpoczęciem stosowania DUEXIS należy skorygować objętość krwi u pacjentów odwodnionych lub z hipowolemią. Monitorować czynność nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią podczas stosowania DUEXIS. Należy unikać stosowania DUEXIS u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, chyba że spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem pogorszenia się niewydolności nerek. Jeśli DUEXIS jest stosowany u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogarszającej się czynności nerek.

Hiperkaliemia

Zgłaszano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, podczas stosowania NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek działania te przypisywano stanowi hiporeninemiczno-hipoaldosteronicznemu.

Reakcje anafilaktyczne

Ibuprofen był związany z reakcjami anafilaktycznymi u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na ibuprofen i bez niej oraz u pacjentów z astmą wrażliwą na aspirynę .

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy zwrócić się o pomoc do pogotowia ratunkowego.

Napady drgawkowe

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym napady drgawkowe, majaczenie, i śpiączka były zgłaszane podczas stosowania famotydyny u pacjentów z umiarkowaną (klirens kreatyniny < 50 mL/min) i ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min), a dawka amotydyny w produkcie DUEXIS jest stała. Dlatego DUEXIS nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 mL/min.

Zaostrzenie astmy związane z wrażliwością na aspirynę

Podsumowanie pacjentów z astmą może mieć astmę wrażliwą na aspirynę, która może obejmować przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa powikłane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli i (lub) nietolerancję aspiryny i innych NLPZ. Ponieważ u pacjentów wrażliwych na aspirynę zgłaszano reakcje krzyżowe pomiędzy aspiryną a innymi NLPZ, DUEXIS jest przeciwwskazany u pacjentów z tą postacią wrażliwości na aspirynę. W przypadku stosowania produktu DUEXIS u pacjentów z istniejącą wcześniej astmą (bez znanej wrażliwości na aspirynę), należy monitorować pacjentów pod kątem zmian w oznakach i objawach astmy.

Poważne reakcje skórne

NSAIDs, w tym ibuprofen, który jest składnikiem tabletekDUEXIS, mogą powodować poważne skórne reakcje niepożądane, takie jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), które mogą być śmiertelne. Te poważne zdarzenia mogą wystąpić bez ostrzeżenia.Należy poinformować pacjentów o oznakach i objawach poważnych reakcji skórnych i zaprzestać stosowania DUEXIS przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej lub innych oznak nadwrażliwości. DUEXIS jest przeciwwskazany u pacjentów z wcześniejszymi poważnymi reakcjami skórnymi na NLPZ.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu

Ibuprofen może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu. Należy unikać stosowania leków z grupy NLPZ, w tym DUEXIS, u kobiet w ciąży od 30 tygodnia ciąży (trzeci trymestr).

Toksyczność hematologiczna

Niemoc występowała u pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ. Może to być spowodowane utajoną lub poważną utratą krwi, zatrzymaniem płynów lub nie w pełni opisanym wpływem na erytropoezę. Jeśli u pacjenta leczonego produktem DUEXIS wystąpią oznaki lub objawy niedokrwistości, należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokrytu.

NSAID, w tym DUEXIS, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawień. Współistniejące schorzenia, takie jak zaburzenia krzepnięcia lub jednoczesne stosowanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować tych pacjentów pod kątem objawów krwawienia .

Maskowanie stanu zapalnego i gorączki

Duexis, ze względu na działanie farmakologiczne polegające na zmniejszaniu stanu zapalnego i ewentualnie gorączki, może zmniejszać przydatność objawów diagnostycznych w wykrywaniu zakażeń.

Monitorowanie laboratoryjne

Ponieważ poważne krwawienia z przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenie nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych lub oznak, należy rozważyć okresowe monitorowanie pacjentów długotrwale leczonych NLPZ, wykonując morfologię krwi i profil chemiczny

Współistniejące stosowanie NLPZ

DUEXIS zawiera ibuprofen jako jeden z aktywnych składników. Nie powinien być stosowany z innymi produktami zawierającymi ibuprofen.

Współczesne stosowanie NLPZ, w tym aspiryny, z produktem DUEXIS może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych

Aseptyczne zapalenie opon mózgowych z gorączką i śpiączką obserwowano w rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących ibuprofen, który jest składnikiem produktu DUEXIS.Chociaż prawdopodobieństwo jego wystąpienia jest prawdopodobnie większe u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) i pokrewnymi chorobami tkanki łącznej, odnotowano je również u pacjentów, u których nie występuje przewlekła choroba podstawowa. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia opon mózgowych u pacjenta przyjmującego DUEXIS, należy rozważyć możliwość związku z działaniem ibuprofenu.

Działanie okulistyczne

Zgłaszano niewyraźne i (lub) osłabione widzenie, skotomaty i (lub) zmiany w widzeniu barw. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy podczas stosowania DUEXIS, lek należy odstawić, a pacjent powinien zostać poddany badaniu okulistycznemu obejmującemu badanie centralnych pól widzenia i badanie widzenia barwnego.

Informacje dla pacjenta

Poradzić pacjentowi, aby zapoznał się z zatwierdzoną przez FDA etykietą dla pacjenta (Medication Guide).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem DUEXIS oraz okresowo w trakcie trwania terapii należy poinformować pacjentów, ich rodziny lub opiekunów o następujących kwestiach.

Zakrzepowe zdarzenia sercowo-naczyniowe

Poradź pacjentom, aby zwracali uwagę na objawy zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu, osłabienie lub niewyraźną mowę oraz aby natychmiast zgłaszali wszelkie takie objawy swojemu dostawcy usług medycznych.

Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja

Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali objawy owrzodzenia i krwawienia, w tym ból w nadbrzuszu, dyspepsję, melenę i krwiomocz swojemu dostawcy usług medycznych. W przypadku jednoczesnego stosowania małej dawki aspiryny w profilaktyce kardiologicznej, należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku oraz oznakach i objawach krwawienia z przewodu pokarmowego.

Hepatotoksyczność

Należy poinformować pacjentów o oznakach ostrzegawczych i objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zmęczenie, senność, świąd, żółtaczka, tkliwość w prawym podżebrzu i objawy grypopodobne). W przypadku ich wystąpienia należy poinformować pacjentów, aby zaprzestali stosowania DUEXIS i natychmiast zgłosili się do lekarza.

Niewydolność serca i obrzęki

Poradź pacjentom, aby zwracali uwagę na objawy niewydolności serca, w tym skrócenie oddechu, niewyjaśnione zwiększenie masy ciała lub obrzęki i aby skontaktowali się z dostawcą usług medycznych w przypadku wystąpienia takich objawów.

Reakcje anafilaktyczne

Poinformować pacjentów o objawach reakcji anafilaktycznej (np, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy lub gardła). Należy poinstruować pacjentki, aby w przypadku ich wystąpienia niezwłocznie zwróciły się o pomoc do pogotowia ratunkowego .

Poważne reakcje skórne

Poradź pacjentkom, aby natychmiast odstawiły DUEXIS, jeśli wystąpi u nich jakikolwiek rodzaj wysypki i aby jak najszybciej skontaktowały się z lekarzem prowadzącym ich leczenie .

Płodność

Poradź kobietom w wieku rozrodczym, które pragną zajść w ciążę, że NLPZ, w tym DUEXIS, mogą być związane z odwracalnym opóźnieniem owulacji.

Toksyczność dla płodu

Poinformować kobiety w ciąży, aby unikały stosowania DUEXIS i innych NLPZ od 30 tygodnia ciąży z powodu ryzyka przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego płodu.

Unikanie jednoczesnego stosowania NLPZ

Poinformować pacjentów, że jednoczesne stosowanie DUEXIS z innymi NLPZ lub salicylanami (np, diflunisal, salsalat) nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej i niewielki lub żaden wzrost skuteczności. Należy ostrzec pacjentów, że NLPZ mogą być obecne w lekach „bez recepty” stosowanych w leczeniu przeziębienia, gorączki lub bezsenności.

Stosowanie leków z grupy NLPZ i aspiryny w małych dawkach

Należy poinformować pacjentów, aby nie stosowali aspiryny w małych dawkach jednocześnie z produktem DUEXIS, dopóki nie porozmawiają o tym ze swoim lekarzem, azotemia, nadciśnienie tętnicze i (lub) białkomocz). W przypadku ich wystąpienia należy zalecić pacjentom przerwanie leczenia i natychmiastowe podjęcie leczenia.

Klirens kreatyniny

DUEXIS nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 mL/min z powodu drgawek, majaczenia, śpiączki i innych działań na OUN.

Przyjmowanie DUEXIS

Poinformować pacjentów, że tabletki DUEXIS należy połykać w całości i nie należy ich przecinać w celu podania mniejszej dawki. Należy poinformować pacjenta, aby nie rozgryzał, nie dzielił ani nie kruszył tabletek .

Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku pominięcia dawki, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jednakże, jeśli następna zaplanowana dawka jest już za późno, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien zostać poinstruowany o konieczności przyjęcia następnej dawki w wyznaczonym terminie. Pacjentów nie należy pouczać, aby przyjmowali dwie dawki za jednym razem w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Toksykologia niekliniczna

Rakotwórczość, mutageneza i upośledzenie płodności

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ DUEXIS na rakotwórczość, mutagenność lub upośledzenie płodności.

W 106-tygodniowym badaniu na szczurach i 92-tygodniowym badaniu na myszach famotydyna była podawana doustnie w dawkach do 2000 mg/kg/dobę (odpowiednio około 122 i 243 razy więcej niż zalecana dawka dla ludzi, w oparciu o powierzchnię ciała). Nie znaleziono dowodów na rakotwórczy potencjał famotydyny.

Mutageneza

Famotydyna była negatywna w teście mutagenów mikrobiologicznych (test Amesa) z użyciem Salmonella typhimurium i Escherichia coli z lub bez aktywacji enzymów wątrobowych w stężeniach do 10 000 μg/płytkę. W teście mikrojądrowym in vitro na myszach oraz w teście aberracji chromosomalnych z famotydyną nie zaobserwowano dowodów działania mutagennego.

W opublikowanych badaniach ibuprofen nie był mutagenny w teście mutacji powrotnych w bakteriach in vitro (test Amesa).

Upośledzenie płodności

W badaniach famotydyny u szczurów w dawkach doustnych do 2000 mg/kg/dobę (około 243 razy więcej niż zalecana dawka dla ludzi, w oparciu o powierzchnię ciała), nie stwierdzono wpływu na płodność i zdolności rozrodcze.

W opublikowanym badaniu, podawanie ibuprofentu w diecie samcom i samicom szczurów 8 tygodni przed i podczas krycia w dawkach 20 mg/kg (0,06-krotność MRHD w oparciu o porównanie powierzchni ciała) nie miało wpływu na płodność samców lub samic ani na wielkość miotu.

W innych badaniach dorosłym myszom podawano ibuprofen dootrzewnowo w dawce 5,6 mg/kg/dobę (0,0085-krotność MRHD w oparciu o porównanie powierzchni ciała) przez 35 lub 60 dni u samców i 35 dni u samic. Nie stwierdzono wpływu na ruchliwość lub żywotność plemników u samców, ale odnotowano zmniejszoną owulację u samic.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym DUEXIS, podczas trzeciego trymestru ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego płodu. Należy unikać stosowania leków z grupy NLPZ, w tym DUEXIS, u kobiet w ciąży od 30 tygodnia ciąży (trzeci trymestr). Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań DUEXIS u kobiet w ciąży.

Ibuprofen

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badańibuprofenu u kobiet w ciąży. Dane z badań obserwacyjnych dotyczące potencjalnego ryzyka dla zarodka związanego ze stosowaniem NLPZ u kobiet w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży są niejednoznaczne. W opublikowanych badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach nie stwierdzono wyraźnych skutków rozwojowych przy dawkach do 0,4-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) u królika i 0,5-krotności MRHD u szczura, gdy lek był podawany przez cały okres ciąży. Natomiast u szczurów, którym podawano produkt w 9. dniu ciąży, zgłaszano zwiększenie liczby błoniastych ubytków przegrody międzykomorowej przy dawce 0,8-krotnie przekraczającej MRHD. Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają istotną rolę w przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decidualizacji. W badaniach na zwierzętach, podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak ibuprofen, powodowało zwiększoną utratę przed- i poimplantacyjną. Należy poinformować kobietę ciężarną o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Famotydyna

Limitowane opublikowane dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych lub innych działań niepożądanych w czasie ciąży w przypadku stosowania antagonistów receptora H2, w tym produktu DUEXIS, w czasie ciąży; jednakże dane te są niewystarczające, aby odpowiednio określić ryzyko związane z lekiem.Badania wpływu famotydyny na reprodukcję zostały przeprowadzone na szczurach i królikach w dawkach doustnych do 2000 i 500 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 243 i 122 razy więcej niż zalecana dawka dla ludzi, odpowiednio na podstawie powierzchni ciała) oraz u obu gatunków w dawkach dożylnych (I.V.) w dawkach do 200 mg/kg/dobę, i nie ujawniły żadnych istotnych dowodów zaburzeń płodności lub uszkodzenia płodu w wyniku stosowania amotydyny.

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. W ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.

Wskazania kliniczne

Rodzina lub poród

Nie ma badań dotyczących wpływu produktu DUEXIS na przebieg ciąży lub porodu. W badaniach na zwierzętach leki z grupy NLPZ, w tym ibuprofen, hamują syntezę prostaglandyn, powodują opóźnienie porodu i zwiększają częstość występowania porodów martwych płodów.

Dane

Dane dotyczące ludzi

Podczas stosowania w celu opóźnienia porodu przedwczesnego, inhibitory syntezy prostaglandyn, w tym NLPZ takie jak ibuprofen, mogą zwiększać ryzyko powikłań u noworodków, takich jak martwicze zapalenie jelit, drożny przewód tętniczy i krwotok wewnątrzczaszkowy. Leczenie ibuprofenem podawanym w późnej ciąży w celu opóźnienia porodu było związane z utrzymującym się nadciśnieniem płucnym, zaburzeniami czynności nerek i nieprawidłowym stężeniem prostaglandyny E u wcześniaków.

Dane dotyczące zwierząt

Nie przeprowadzono badań dotyczących reprodukcji zwierząt z produktem DUEXIS.

Ibuprofen

W opublikowanym badaniu samice królików otrzymywały 7.5, 20 lub 60 mg/kg mc. ibuprofenu (0,04, 0,12 lub 0,36-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi wynoszącej 3200 mg ibuprofenu w przeliczeniu na powierzchnię ciała) od 1. do 29. dnia ciąży, nie odnotowano wyraźnych niekorzystnych skutków rozwojowych związanych z leczeniem.Dawki 20 i 60 mg/kg wiązały się ze znaczną toksycznością u matki (wrzody żołądka, zmiany w żołądku). W tej samej publikacji, samice szczurów, którym podawano ibuprofen w dawkach 7,5, 20, 60, 180 mg/kg (0,02, 0,06, 0,18, 0,54-krotność maksymalnej dawki dobowej), nie stwierdzono wyraźnego niekorzystnego wpływu na rozwój.Toksyczność u matki (zmiany w przewodzie pokarmowym) odnotowano przy dawce 20 mg/kg i wyższej.

W opublikowanym badaniu szczurom podawano doustnie ibuprofen w dawce 300 mg/kg (0,912-krotność maksymalnej dawki dobowej dla człowieka wynoszącej 3200 mg na podstawie powierzchni ciała) podczas 9. i 10. dnia ciąży (punkty krytyczne dla rozwoju serca u szczurów). Leczenie ibuprofenem powodowało zwiększenie częstości występowania błoniastych ubytków przegrody międzykomorowej. Dawka ta była związana ze znaczną toksycznością matczyną, w tym toksycznością żołądkowo-jelitową. U płodów królików, którym podawano 500 mg/kg (3-krotność maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi) od 9-11 dnia ciąży, odnotowano po jednym przypadku błoniastego ubytku przegrody międzykomorowej i wady wrodzonej żołądka.

Famotydyna

Badania wpływu famotydyny na rozrodczość przeprowadzono na szczurach i królikach w dawkach doustnych do 2000 i 500 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 243 i 122 razy więcej niż zalecana dawka 80 mg na dobę u ludzi, odpowiednio na podstawie powierzchni ciała) oraz na szczurach i królikach, na podstawie powierzchni ciała) oraz u obu gatunków w dawkach dożylnych do 200 mg/kg/dobę (około 24 i 49 razy więcej niż zalecana dawka 80 mg na dobę u ludzi, odpowiednio na podstawie powierzchni ciała) i nie wykazały żadnych znaczących dowodów na szkodliwe działanie famotydyny na płód. Podczas gdy nie zaobserwowano bezpośredniego działania fetotoksycznego, sporadyczne poronienia występujące tylko u matek wykazujących wyraźne zmniejszenie przyjmowania pokarmu były obserwowane u niektórych królików przy dawkach doustnych 200 mg/kg/dobę (około 49-krotność zalecanej dawki 80 mg na dobę u ludzi, odpowiednio na podstawie powierzchni ciała) lub większych. Badania na zwierzętach nie zawsze są w stanie przewidzieć reakcji u ludzi.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu DUEXIS u kobiet w okresie laktacji. Ograniczone dane z opublikowanej literatury podają, że famotydyna jest obecna w mleku ludzkim w niewielkich ilościach. W opublikowanej literaturze opisano również obecność ibuprofenu w mleku ludzkim w niewielkich ilościach. Nie ma dostępnych informacji na temat wpływu famotydyny lub ibuprofenu na wytwarzanie mleka lub na niemowlę karmione piersią. Famotydyna jest obecna w mleku szczurów w okresie laktacji. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczną potrzebę stosowania DUEXIS przez matkę oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane DUEXIS u niemowląt karmionych piersią lub wynikające z choroby matki.

Dane

Przemijające zahamowanie wzrostu obserwowano u młodych szczurów ssących od matek, którym podawano dawki maternotoksyczne co najmniej 300 razy większe od zwykłej dawki famotydyny stosowanej u ludzi.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

Płodność

Kobiety

Na podstawie mechanizmu działania, stosowanie leków z grupy NLPZ działających na prostaglandyny, w tym DUEXIS, może opóźniać lub zapobiegać pękaniu pęcherzyków jajnikowych, co u niektórych kobiet wiązało się z odwracalną niepłodnością. Opublikowane badania na zwierzętach wykazały, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może potencjalnie zaburzać pęknięcie pęcherzyków jajnikowych pod wpływem prostaglandyn, wymagane do owulacji. Małe badania u kobiet leczonych NLPZ wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji.Należy rozważyć odstawienie NLPZ, w tym DUEXIS, u kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub u których prowadzone są badania w kierunku niepłodności.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność DUEXIS u dzieci nie zostały ustalone.

Stosowanie w pediatrii

Pacjenci w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami, są bardziej narażeni na poważne działania niepożądane ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego i (lub) nerek związane z NLPZ. Jeśli przewidywane korzyści dla pacjenta w podeszłym wieku przewyższają te potencjalne zagrożenia, należy rozpocząć dawkowanie od dolnej granicy zakresu dawkowania i monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych.

W badaniach klinicznych uczestniczyli głównie pacjenci w wieku poniżej 65 lat. Spośród 1022 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych DUEXIS, 18% (249 pacjentów) było w wieku 65 lat lub starszych. Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku większym lub równym 65 lat podsumowano w części BADANIA KLINICZNE .

Famotydyna jest w znacznym stopniu wydalana przez nerki, a ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych na ten lek może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na pogorszenie czynności nerek, należy zachować ostrożność w doborze dawki i dostosowaniu odstępów pomiędzy dawkami, a monitorowanie czynności nerek może być przydatne

Niewydolność nerek

W przypadku dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), okres półtrwania eliminacji famotydyny jest wydłużony. Ponieważ u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 mL/min zgłaszano działania niepożądane ze strony OUN, a dawka famotydyny zawartej w produkcie DUEXIS jest stała, nie zaleca się stosowania produktu DUEXIS u tych pacjentów .