Do Caroline Helwick
May 25, 2019

Wśród pacjentów z pośrednim do wysokiego ryzyka smoldering multiple myeloma, leczenie lenalidomidem podawanym pojedynczo w porównaniu z obserwacją prowadziło do 72% zmniejszenia ryzyka progresji choroby w ciągu 3 lat.1 Wyniki badania fazy III E3A06 zostały zaprezentowane na briefingu prasowym przed 2019 ASCO Annual Meeting przez Sagara Loniala, MD, FACP, z Emory University, Atlanta.

„Pokazaliśmy, w największym dotychczas randomizowanym badaniu w tlącym się szpiczaku, że możemy zapobiec rozwojowi objawowego szpiczaka u znacznej frakcji pacjentów” – powiedział dr Lonial. Ponad 90% pacjentów z grupy interwencyjnej pozostawało wolnych od progresji choroby przez 3 lata, jak poinformował.

Nie wiemy, czy prawdziwa strategia leczenia robi różnicę, ale pokazaliśmy, że interwencja może zrobić różnicę.

– Sagar Lonial, MD, FACP

Tweet this quote

Although patients with smoldering multiple myeloma-an early, asymptomatic entity lacking the presence of CRAB criteria (elevated calcium, niewydolność nerek, niedokrwistość, zmiany kostne)- są zazwyczaj monitorowani, a nie leczeni, niektórzy badacze zastanawiają się, czy wczesna interwencja mogłaby poprawić wyniki, a nawet wyleczyć chorobę, zanim jej pełny wpływ będzie odczuwalny.

„Nie ma wątpliwości, że pacjenci ze szpiczakiem mnogim wymagają natychmiastowego leczenia, aby odwrócić oznaki uszkodzenia narządów, ale wyzwaniem, z którym się zmagamy, jest próba zidentyfikowania pacjentów bez uszkodzeń narządów, którzy są w grupie najwyższego ryzyka progresji choroby, i próba interwencji” – powiedział dr Lonial.

Pacjenci zaklasyfikowani jako pacjenci z tlącą się chorobą mają ryzyko progresji choroby wynoszące około 10% rocznie. Po 5 latach około połowa tych pacjentów będzie miała objawową chorobę” – powiedział.

Poprzednie ustalenia Hiszpańskiej Grupy Szpiczakowej

Badanie opiera się na wcześniejszych pracach Hiszpańskiej Grupy Szpiczakowej, która w mniejszym badaniu PETHEMA z 2015 r. wykazała, że lenalidomid/deksametazon poprawił przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite w porównaniu z obserwacją u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji choroby.2

Tamto badanie było jednak krytykowane w sposób, którego uniknięto w obecnym projekcie badania: pacjenci nie byli przesiewani za pomocą zaawansowanych technik obrazowania; badacze zastosowali przestarzałą definicję wysokiego ryzyka; a schemat obejmował deksametazon, co uniemożliwiło wyizolowanie efektu lenalidomidu, powiedział.

„Fakt, że badanie nie wykorzystywało nowoczesnego obrazowania jest ważny, ponieważ pacjenci z negatywnymi zdjęciami rentgenowskimi mogą mieć chorobę kości przez rezonans magnetyczny (MRI) lub tomografię pozytonowo-emisyjną (PET),” zauważył dr Lonial. „W naszym badaniu wymagaliśmy MRI przed rozpoczęciem badania, aby upewnić się, że nie zapisujemy pacjentów, którzy już mieli szpiczaka, co było główną krytyką hiszpańskiego badania.”

E3A06 wyeliminował również deksametazon, który może tłumić lub eliminować złośliwy klon i wytwarzać tymczasową odpowiedź, w przeciwieństwie do kontrolowania klonu, co było celem stosowania lenalidomidu w pojedynczej dawce.

Poprzednia próba, dlatego – choć uważana za ważną – nie zmieniła standardu opieki, „ale teraz,” powiedział, „z próbą E3A06, w połączeniu z próbą PETHEMA, wielu z nas twierdzi, że wczesna interwencja ze strategią zapobiegania może zmniejszyć ryzyko konwersji do objawowego szpiczaka.”

E3A06 Szczegóły

E3A06 było randomizowanym, międzygrupowym badaniem fazy III, w którym testowano działanie pojedynczego lenalidomidu w porównaniu z obserwacją u pacjentów zaklasyfikowanych jako osoby z pośrednim lub wysokim ryzykiem wystąpienia tlącej się postaci szpiczaka. Kwalifikacja do badania wymagała obecności ≥ 10% komórek plazmatycznych i nieprawidłowego stosunku wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (< 0,26 lub > 1,65).

W początkowej fazie badania II fazy, 44 pacjentów otrzymywało lenalidomid w celu wykazania bezpieczeństwa. W badaniu III fazy 182 pacjentów zostało losowo przydzielonych albo do lenalidomidu (25 mg/d przez 21 z 28 dni) albo do obserwacji. Charakterystyka wyjściowa była podobna w obu ramionach. Mediana obserwacji wynosiła 71 miesięcy w części II fazy i 28 miesięcy w części III fazy. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby.

Wyraźne zmniejszenie ryzyka progresji choroby

W ciągu 3 lat 87% kohorty fazy II, z których wszyscy otrzymywali lenalidomid, było wolnych od progresji choroby, podobnie jak 78% w ciągu 5 lat. Dla porównania w fazie III 1-roczne, 2-letnie i 3-letnie przeżycie wolne od progresji choroby wynosiło 98%, 93% i 91% dla lenalidomidu vs 89%, 76% i 66%, odpowiednio, dla obserwacji (współczynnik zagrożenia = 0,28; P = .0005), jak pokazano w Tabeli 1. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie lenalidomidem wynosił 47,7% w badaniu fazy II i 48,9% w badaniu fazy III, przy czym w ramieniu obserwacji nie zaobserwowano żadnych odpowiedzi.

Co ciekawe, po podziale na grupy niskiego, średniego i wysokiego ryzyka stwierdzono, że każda podgrupa odnosi „prawie równe korzyści” z wczesnej interwencji. „To sugeruje, że podczas gdy pacjenci wysokiego ryzyka mogą być tymi, do których teraz kierujemy, płodnym obszarem dalszych badań może być grupa pośrednia, dla której żadne badanie nie wykazało jeszcze korzyści w zapobieganiu objawowej chorobie. Widzimy korzyści dla pacjentów z grupy pośredniego ryzyka, ale całkowita obserwacja przeżycia jest zbyt krótka, aby stwierdzić, że wszyscy ci pacjenci powinni być leczeni”, podsumował.

Pacjenci z grupy niskiego-średniego ryzyka zostali włączeni do badania, kiedy rozluźniono kryteria kwalifikacji do badania dla jedynie nieznacznie nieprawidłowych stosunków wolnych łańcuchów lekkich. Chociaż oni również odnieśli korzyści, nie jest to grupa, którą należy obecnie brać pod uwagę przy leczeniu, dodał.

Zdarzenia niepożądane

Toksyczność niehematologiczną stopnia 3 do 4 zaobserwowano u około 28% pacjentów, a toksyczność hematologiczną stopnia 3 do 4 (głównie neutropenię) u około 6%. Skumulowana częstość występowania inwazyjnych wtórnych pierwotnych nowotworów złośliwych wynosiła 5,2% w przypadku lenalidomidu i 3,5% w przypadku obserwacji.

Nie stwierdzono różnic w punktacji dotyczącej jakości życia między ramionami. Jednak 80% pacjentów w fazie II i 51% w fazie III przerwało stosowanie lenalidomidu.

Patrząc w przyszłość

Strategia zapobiegania tlącemu się szpiczakowi będzie prawdopodobnie mniej intensywna niż strategie leczenia stosowane w przypadku choroby objawowej. „Koncentrujemy się na wzmocnieniu nadzoru immunologicznego nad istniejącym klonem złośliwym i zapobieganiu postępowi tego klonu, w przeciwieństwie do eliminacji choroby, co jest celem leczenia” – powiedział dr Lonial.

Trwające badania w istocie dążą do bardziej agresywnych interwencji, takich jak łączenie lenalidomidu, deksametazonu i daratumumabu lub innych nowych aktywnych środków. Inne badania oceniają korzyści płynące z terapii indukcyjnej, konsolidacji, przeszczepu i 2 lat leczenia podtrzymującego w tlącym się schorzeniu, powiedział.

„Nie wiemy, że prawdziwa strategia leczenia robi różnicę, ale pokazaliśmy, że interwencja może zrobić różnicę,” powiedział. „Teraz jest czas, aby zbadać inne pomysły, z bardziej intensywnych reżimów i z innym naciskiem”. ■

DISCLOSURE: Dr Lonial konsultował się lub doradzał firmom Celgene, Bristol-Myers Squibb, Janssen Oncology, Novartis, GlaxoSmithKline, Amgen, AbbVie, Takeda, Merck i Juno Therapeutics; oraz otrzymał finansowanie badań od firm Celgene, Bristol-Myers Squibb i Takeda.

1. Lonial S, Jacobus SJ, Weiss M, et al: E3A06: Randomizowane badanie III fazy lenalidomidu versus sama obserwacja u pacjentów z bezobjawowym, tlącym się szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract 8001. To be presented June 2, 2019.

2. Mateos M-V, Hernandez M-T, Giraldo P, et al: Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 369:438-447, 2013.