Abstract

Primary hepatic carcinoids are rare tumors that are often diagnosed at a locally advanced stage. Ich pierwotny charakter można ustalić dopiero po przeprowadzeniu dokładnych badań i długotrwałej obserwacji w celu wykluczenia innego pierwotnego pochodzenia. Podobnie jak w przypadku wtórnych guzów neuroendokrynnych wątroby, podstawową metodą leczenia pozostaje resekcja chirurgiczna. Pomimo dużych rozmiarów i często centralnego umiejscowienia resekcja wątroby jest często wykonalna, co zapewnia długotrwałe przeżycie i wyleczenie większości pacjentów. U wybranych pacjentów przeszczep wątroby wydaje się być dobrym wskazaniem do leczenia guzów, które nie poddają się resekcji wątroby. Uzasadnione jest zatem agresywne podejście chirurgiczne. Przedstawiamy doniesienie o dużym i niezwykle szybko rosnącym rakowiaku wątroby, który wydawał się tylko nieznacznie resekcyjny u pacjenta, który pozostaje wolny od choroby cztery lata po operacji.

1. Wprowadzenie

Przy mniej niż 100 doniesieniach w literaturze niewiele wiadomo na temat pierwotnych rakowiaków wątroby. Często występują one jako duże, centralnie położone masy wątroby, co może zniechęcać do prób resekcji. Dane dotyczące wyników leczenia chirurgicznego są skąpe, ale wydaje się, że guzy te wiążą się z korzystnym rokowaniem, co uzasadnia agresywne podejście chirurgiczne. Przedstawiamy przypadek pacjentki z olbrzymim pierwotnym rakowiakiem wątroby, który wydawał się tylko nieznacznie resekcyjny, a która pozostaje wolna od choroby cztery lata po resekcji chirurgicznej.

2. Opis przypadku

52-letnia kobieta skarżyła się na zmęczenie i okresową gorączkę trwającą rok. W wywiadzie nie stwierdzono niewydolności wątroby, krwinkomoczu, zaczerwienienia ani biegunki. Wcześniej przebyła appendektomię. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej stwierdzono niejednorodną, 8-centymetrową zmianę ogniskową w prawym płacie wątroby. Wykonana miesiąc później tomografia komputerowa z kontrastem wykazała litą masę wątroby o średnicy 15 cm z hipodensyjnym rdzeniem, co sugerowało obecność naczyniaka atypowego. Pacjentka zgłosiła się do nas dwa miesiące po pierwotnym badaniu USG z wyczuwalnym powiększeniem wątroby. MR wykazało hiperwaskularną samotną zmianę w wątrobie o wielkości 20 cm (ryc. 1). Podejrzenie nowotworu złośliwego wysunięto na podstawie badania FDG-PET, które wykazało zwiększony wychwyt. Dane laboratoryjne wykazały prawidłową czynność wątroby, a badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C były ujemne. Markery nowotworowe w surowicy, w tym CEA, AFP, CA 12.5, CA 19.9 i NSE, były w granicach normy, natomiast chromogranina A była umiarkowanie podwyższona. 24-godzinne wydalanie 5-HIAA z moczem było prawidłowe. Tomografia komputerowa klatki piersiowej nie wykazała cech nowotworu złośliwego. W gastroskopii i kolonoskopii nie stwierdzono obecności guza pierwotnego. Laparoskopia wykazała, że prawy płat wątroby był całkowicie zajęty przez polilobulowaną, twardą, białą masę. Lewy płat wydawał się zdrowy, co potwierdziła biopsja wątroby. Nie stwierdzono złogów nowotworowych na powierzchni błony surowiczej ani powiększenia węzłów chłonnych w okolicy porta hepatis. Diagnostyka różnicowa obejmowała raka wątrobowokomórkowego, raka żółciowokomórkowego, przerzuty hiperwaskularne, angiosarcoma, hemangiopericytoma i guz neuroendokrynny.

Rycina 1

Przekrój poprzeczny fazy tętniczej rezonansu magnetycznego: duży guz prawego płata wątroby wykazujący wczesne wzmocnienie obwodowe i centralny komponent torbielowaty.

Podczas laparotomii przeprowadzono dokładną eksplorację jamy brzusznej, jelita cienkiego i krezki przed przystąpieniem do rozszerzonej prawej hepatektomii. Wycięta próbka ważyła 2,2 kg i była prawie w całości zajęta przez 22 cm litą masę z dużym centralnym elementem torbielowatym. Mikroskopowo guz wykazywał trabekularny i pseudogruczołowy wzór oraz silnie unaczyniony zrąb. Komórki guza były jednorodne i wykazywały rzadkie mitozy (<1 na mm³). W badaniu immunohistochemicznym komórki guza barwią się dodatnio z przeciwciałami przeciw chromograninie A i synaptofizynie, a są ujemne dla przeciwciał przeciw hepatocytom, AFP i CD56. Obecność reaktywności jądrowej dla Ki-67 wynosiła 10%. Stwierdzono intensywną ekspresję receptorów somatostatyny podtypu I i II, ale nie podtypu V.

Ostateczne rozpoznanie to dobrze zróżnicowany, niewydzielający guz neuroendokrynny. Dalsze badania, w tym badanie In111-DTPA-oktreotyd, EUS trzustki, USG tarczycy i scyntygrafia Tc oraz badanie bariatryczne jelita cienkiego, nie wykazały obecności pierwotnego guza neuroendokrynnego. Badanie patologii poprzedniego zabiegu appendektomii również nie przyniosło rezultatów. Pooperacyjne badania przesiewowe w kierunku nawrotu choroby i wykrycia ewentualnego guza pierwotnego obejmowały MR jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej i oznaczanie stężenia chromograniny A w surowicy co 6 miesięcy. Oktreotyd i badanie FDG-PET są planowane co roku. W 48-miesięcznej obserwacji pacjentka nie wykazuje objawów nawrotu choroby w wątrobie, ani obecności guza pierwotnego lub wtórnego guza pozawątrobowego. Pacjentka jest bezobjawowa i w pełni sprawna.

3. Dyskusja

System klasyfikacji guzów rakowatych i guzów neuroendokrynnych trzustki Światowej Organizacji Zdrowia z 2010 roku uwzględnia liczbę mitoz na 10 pól mikroskopowych dużej mocy lub odsetek komórek nowotworowych, które znakują się pozytywnie dla antygenu Ki-67. Te miary odzwierciedlają tempo proliferacji i korelują z rokowaniem. Rakowiaki dzieli się na trzy typy: (1) dobrze zróżnicowane guzy o niskim stopniu złośliwości o indolentnym rozwoju i dobrym rokowaniu, (2) umiarkowanie zróżnicowane lub nowotwory o pośrednim stopniu złośliwości oraz (3) słabo zróżnicowane lub nowotwory nabłonkowe o wysokim stopniu złośliwości, które niosą ze sobą złe rokowanie (Tabela 1).

Zgłoszono mniej niż 100 pacjentów z pierwotnymi guzami rakowatymi wątroby (PHCT), w większości jako pojedyncze przypadki. Dwie największe serie obejmują 11 i 8 pacjentów. Nowotwór ten występuje głównie w średnim wieku (średnia 49,8 lat) z niewielką przewagą kobiet (58,5%). Guzy rakowiaka rosną powoli i stają się klinicznie widoczne dopiero w zaawansowanym stadium. Objawy obejmują ból brzucha (44%), masę brzuszną (14,3%) i zmęczenie (7,1%). Zespół rakowiaka, charakteryzujący się zaczerwienieniem, bólem brzucha, biegunką, świszczącym oddechem i niewydolnością prawego serca, występuje u zaledwie 16,7% pacjentów. Zespoły Cushinga i Zollingera-Ellisona występują odpowiednio u 2,4% i 6% pacjentów. Większość PHCT jest więc niewydzielająca, chociaż w niewielu badaniach oceniano wydzielanie serotoniny, histaminy, bradykininy, gastryny, wazoaktywnego peptydu jelitowego, insuliny, glukagonu czy prostaglandyn w krążeniu systemowym. Najczęściej wydzielanymi hormonami były gastryna (10,1%) i chromogranina A (7,2%) .

Pewność, że rakowaty guz wątroby jest pierwotnym, a nie wtórnym złogiem jest trudna. Pojedynczy duży, centralnie położony guz sugeruje guz pierwotny, podczas gdy przerzuty neuroendokrynne do wątroby występują zwykle jako liczne rozsiane masy wątroby. Trzustka jest najczęstszym miejscem pierwotnym (35%) przerzutów neuroendokrynnych do wątroby. Jednak u 11-14% pacjentów z rakowiakami wątroby nie stwierdza się guza pierwotnego. Przed stwierdzeniem pierwotnego rakowiaka wątroby konieczne jest przeprowadzenie dokładnych badań przed- i śródoperacyjnych. Należą do nich: tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, enterokliza TK lub MR, scyntygrafia somatostatynowa, tomografia PET, gastroskopia, kolonoskopia, endoskopowe USG trzustki, bronchoskopia, endoskopia kapsułkowa lub balonowa oraz eksploracja operacyjna. U pacjentów, u których wcześniej wykonano appendektomię, należy przejrzeć raport patologiczny w celu wykluczenia guza pierwotnego. Nawet jeśli po dokładnym zbadaniu nie zidentyfikowano guza pierwotnego, długotrwała ponowna ocena z użyciem konwencjonalnych badań obrazowych, skanu z oktreotydem i ewentualnie skanu PET jest przydatna do wykrycia małego guza pierwotnego, który mógł zostać początkowo przeoczony.

Najlepszą praktyką w przypadku guzów neuroendokrynnych przerzutujących do wątroby pozostaje chirurgiczna resekcja zarówno guza pierwotnego, jak i przerzutów do wątroby, jeśli tylko jest to możliwe. Ostatnie publikacje wskazują na przewagę agresywnej chirurgii wątroby w przypadku miejscowo zaawansowanych i przerzutowych NET pod względem czasu trwania i jakości życia. Chirurgiczna resekcja wydaje się nawet przynosić korzyści pacjentom z dodatnimi marginesami resekcji. Badanie Mayo Clinic dotyczące NET wtórnych do wątroby nie wykazało różnicy w przeżyciu między pacjentami, u których wykonano całkowitą resekcję, a tymi, u których resekcja wtórnych do wątroby wyniosła 90%. Na podstawie 75% czteroletniego przeżycia autorzy uznali, że resekcja jest wskazana, jeśli guz pierwotny i co najmniej 90% guza przerzutowego do wątroby może być wycięte lub poddane ablacji. Doniesienia wskazują na 5-letnie wskaźniki przeżycia w zakresie 47-92% po resekcji przerzutów NET do wątroby. Kontrastuje to z 5-letnim przeżyciem 20-30% w historycznych grupach kontrolnych, u których nie wykonano resekcji wątroby. Jednakże nawroty, głównie w wątrobie, pozostają na wysokim poziomie (78%-84%), występując po medianie 19 miesięcy. Ostatnio zaproponowano przeszczepienie wątroby (LT) u wybranych chorych, u których nie można było wykonać częściowej resekcji wątroby. Początkowe wyniki były rozczarowujące z powodu braku selekcji chorych. Uważa się, że guzy nienowotworowe, raki inne niż przewodu pokarmowego, guzy o wysokim stopniu złośliwości lub guzy niedrenowane przez żyłę wrotną wiążą się z gorszym wynikiem leczenia. Retrospektywna analiza bazy danych United Network for Organ Sharing dotycząca LT przeprowadzonej w USA w latach 1988-2008 obejmowała 150 pacjentów z NET z przerzutami, u których całkowite 1-, 3- i 5-letnie przeżycie wynosiło odpowiednio 81%, 65% i 49%. Nowotwory rakowiakowe i nierakowiakowe miały podobne rokowanie. LT w przypadku NET zapewniała podobne przeżycie jak LT w przypadku raka wątrobowokomórkowego (HCC), co jest uznaną i akceptowaną metodą leczenia HCC. Nawrót nowotworu w przypadku NET wynosił 31% i był wyższy niż w przypadku HCC (10-15%).

Ponieważ istnieją tylko sporadyczne doniesienia, nie ma obecnie ustalonych standardów leczenia PHCT. Pierwotne rakowiaki wątroby wiążą się z 70% resekcyjnością, 74-78% 5-letnim przeżyciem i 18% 5-letnim nawrotem. Można zatem oczekiwać lepszego długoterminowego przeżycia wolnego od choroby po resekcji PHCT niż po resekcji NET innego pochodzenia pierwotnego. Pooperacyjne zbieranie się płynu w jamie brzusznej i powikłania związane z wątrobą (niewydolność lub zakrzepica żyły wrotnej) miały negatywny wpływ na całkowite przeżycie w jednej serii. Dane dotyczące LT w przypadku PHCT są jeszcze rzadsze. Opisano 5 chorych, w tym 2 mężczyzn i 3 kobiety w wieku od 35 do 50 lat. Czterech pacjentów żyje i jest wolnych od choroby po 38, 45, 95 i 120 miesiącach. U jednego pacjenta po 54 miesiącach nastąpił nawrót choroby w wątrobie i krezce. Na podstawie tego niewielkiego zbioru danych wydaje się, że PHCT leczony LT może mieć lepsze rokowanie niż przerzuty NET do wątroby leczone LT .

W przypadku pacjentów z nieresekcyjną chorobą istnieje wiele opcji paliatywnych, ale dane na ich temat są bardzo ograniczone. Systemowy 5-fluorouracil zmniejszył stopień zaawansowania choroby u 1 z 3 pacjentów. Embolizacja tętnicy wątrobowej może być również skuteczna, ponieważ rakowiaki wątroby wywodzą swoje zaopatrzenie naczyniowe z tętnicy wątrobowej. Oktreotyd, analog somatostatyny, może skutecznie łagodzić objawy wynikające z wydzielania hormonu, ale może mieć również bezpośrednie działanie antyproliferacyjne. Celowane radionuklidy itru-90 w połączeniu z oktreotydem również wykazały pewien efekt terapeutyczny .

Podsumowując, pierwotne guzy rakowate wątroby są rzadkie, a ich pierwotny charakter może być ustalony tylko po dokładnych badaniach i długotrwałej obserwacji w celu wykluczenia innego pierwotnego pochodzenia. Ich duże rozmiary i często centralne położenie w wątrobie nie powinny zniechęcać chirurgów do podjęcia próby resekcji, ponieważ można spodziewać się długotrwałego przeżycia i wyleczenia. U wybranych chorych, u których nie można wykonać częściowej resekcji wątroby, można rozważyć przeszczepienie wątroby.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.